Đề kháng insulin làm glucose được hấp thu nhưng không được gan và các mô ngoại vi sử dụng, hậu quả làm tăng glucose máu trường diễn. Tăng glucose máu có tác dụng độc lên tuỵ và làm giảm tiết insulin hơn nữa; ngoài ra còn làm giảm tác dụng của insulin ở ngoại vi do điều hoà giảm các thụ thể insulin. Hiện tượng này được gọi là “ngộ độc glucose” (glucose toxicity). Sự tăng glucose máu tạo ra một vòng xoắn bệnh lý luẩn quẩn và làm cho tình trạng tăng glucose máu càng ngày càng nặng hơn.
Bao gồm các biện pháp dùng thuốc và không dùng thuốc.
Trước hết là vấn đề tiết thực. Mặc dù có nhiều quan niệm cho phép sử dụng sucrose ở bệnh nhân ĐTĐ, nhất là những nơi có lượng carbohydrate trong thức ăn cao; hiện người ta vẫn khuyên nên hạn chế sử dụng sucrose. Các thực phẩm có chỉ số đường thấp và có nhiều chất sợi giúp hạn chế sự gia tăng glucose máu sau ăn rất tốt. Chia nhỏ bữa ăn, ăn thức ăn đặc hơn là thức ăn lỏng, ăn chậm và nhai kỹ cũng là những biện pháp hữu ích.
Tập luyện làm giảm glucose máu sau ăn nhờ tiêu thụ năng lượng và nhờ cải thiện nhạy cảm insulin.
- Thuốc làm chậm hấp thu carbohydrate như chất ức chế glucosidase.
- Thuốc gây tiết insulin như các sulffonylurea thế hệ mới và các chất tương tự meglitinide.
- Thuốc làm giảm đề kháng insulin như biguanide và thiazolidinedione.
- Các chất tương tự insulin tác dụng nhanh có tác dụng gần giống insulin sinh lý.
- Các thuốc mới khác đang nghiên cứu.
Các chất ức chế glucosidase có tác dụng ức chế men glucosidase ở viền bàn chải ruột, men này có nhiệm vụ chuyển disaccharide thành các monosaccharide hấp thu được, chúng còn có tác dụng ức chế men amylase của tuỵ (Hình 2). Kết quả là sự tiêu hoá và hấp thu carbohydrate xảy ra trên toàn bộ chiều dài ruột non chứ không chỉ ở hỗng tràng, do đó glucose máu tăng chậm hơn và làm giảm bớt hiện tượng tăng insulin máu. 2 thuốc trong nhóm được nghiên cứu nhiều là acarbose và miglitol.
5.1. Acarbose:
Acarbose là một oliogosaccharide phức và là thuốc đầu tiên của nhóm được sử dụng trên lâm sàng. Acarbose ức chế men glucosidase theo thứ tự sau: Glucoamylase > sucrase > maltase > isomaltase
Tinh bột tiêu hóa chậm do glucoamylase, maltose và isomaltose bị ức chế. Còn sucrose được hấp thu chậm lại do sucrase bị ức chế (chuyển sucrose thành glucose và fructose). Sự hấp thu glucose, lactose hay dextrose lại không bị ảnh hưởng.
Acarbose không làm giảm đề kháng insulin và không làm tăng nhạy cảm insulin ở các mô ngoại biên. Tuy vậy cũng có một số tác dụng có ích nhờ hiệu quả cải thiện chuyển hóa chung. Acarbose làm tăng thải qua phân các chất mỡ, nước, nitrogen, sắt và chrom.
Các thử nghiệm so sánh acarbose với giả dược ở những bệnh nhân ĐTĐ kiểm soát kém cho thấy acarbose làm giảm đáng kể glucose máu sau ăn. Acarbose làm giảm HbA1c trung bình 0,5-1%. Vì vậy mặc dù tác dụng của acarbose đơn liệu pháp còn kém so với sulfonylurea hay metformin, thuốc này vẫn rất hứu ích khi glucose máu tăng sau khi ăn là chủ yếu. Acarbose còn được phối hợp với sulfonylurea hoặc metformin khi glucose máu sau ăn cao. Ngoài ra acarbose còn làm giảm lipid máu ở bệnh nhân ĐTĐ týp 1, týp 2 và cả ở người khỏe mạnh.
Tác dụng phụ chủ yếu bao gồm đầy hơi, chướng bụng, tiêu chảy, sôi bụng do carbohydrate không được hấp thu bị lên men. Triệu chứng thường giảm dần và có thể hạn chế bằng cách tăng liều dần. Tỉ lệ bị hạ glucose máu khi dùng acarbose thấp hơn khi dùng sulfonylurea và nên được điều trị bằng glucose chứ không phải là sucrose. Điểm đặc biệt là ở nhóm có dùng acarbose tỉ lệ hạ glucose máu muộn do insulin sẽ ít hơn. Ngoài ra acarbose còn làm tăng men gan (phục hồi khi ngừng thuốc) và gây thiếu máu (do giảm hấp thu sắt).
Acarbose ảnh hưởng đến sự hấp thu của các thuốc khác. Acarbose không ảnh hưởng đến sự hấp thu của glibenclamide nhưng lại ảnh hưởng đến sự hấp thu của metformin nếu dùng acarbose > 300 mg/ngày.
Chống chỉ định acarbose: bệnh lý ở ruột như bệnh viêm ruột, tắc ruột hay thoát vị.
Cách dùng: nhai Acarbose trước ăn, bắt đầu với liều thấp nhất 25mg. Tăng liều mỗi 4-8 tuần, tối đa 200mg x 3 lần/ngày.
Tóm lại, acarbose có hiệu quả làm giảm glucose máu sau ăn. Chưa có nghiên cứu đánh giá lợi ích của thuốc trong việc ngăn ngừa biến chứng ĐTĐ do đa số chỉ nghiên cứu ngắn hạn.
5.2. Miglitol:
Miglitol là dẫn xuất của 1-deoxynojirimycin, có tác dụng ức chế có hồi phục men glucosidase. Cấu trúc miglitol tương tự glucose và được hấp thu gần như hoàn toàn ở phần trên ruột non. Tác dụng ức chế theo thứ tự sau: sucrase > glucoseamylase > isomaltase > lactase > trehalace.
Miglitol không làm mất năng lượng đáng kể, tác dụng tương tự như acarbose. Khoảng 60% miglitol được hấp thu sau khi uống nhờ các chất vận chuyển ở ruột, các chất này cũng vận chuyển glucose; vì thế sự cạnh tranh vận chuyển đã làm giảm hấp thu glucose.
Nghiên cứu so sánh miglitol với glibenclamide và giả dược cho thấy glibenclamide làm giảm glucose máu đói và HbA1c nhiều hơn nhưng miglitol lại làm giảm glucose máu sau ăn và insulin sau ăn tốt hơn.
Miglitol phối hợp với sulfonylurea và/hoặc metformin làm giảm glucose máu đói, glucose sau ăn và insulin sau ăn tốt hơn dùng đơn độc. Miglitol không ảnh hưởng lên lipid máu.
Tác dụng phụ chủ yếu ở hệ tiêu hóa tương tự như acarbose, thường hồi phục khi ngừng thuốc và/hoặc giảm liều. Tỉ lệ hạ glucose máu tương tự như nhóm dùng giả dược.
Cách dùng: 25 mg x 3 lần ngày theo các bữa ăn chính, tăng liều mỗi 4-12 tuần, liều tối đa 100mg x 3 lần/ngày.
Miglitol làm giảm tác dụng của glibenclamide, metformin, ranitidine, propanolol và digoxin khi dùng phối hợp.
6. Thuốc gây tiết insulin:
6.1. Các sulfonylurea thế hệ mới:
So với các sulfonylurea thế hệ cũ, các sulfonylurea thế hệ mới có tác dụng gần giống sinh lý hơn: như tăng tiết insulin trong pha đầu (đối với gliclazide) hoặc tách khỏi thụ thể nhanh hơn (đối vớii glimepiride). Vì thế các thuốc này có ưu điểm hơn trong việc kiểm soát glucose máu tăng sau ăn.
6.1.1. Gliclazide:
Tác dụng kích thích tiết insulin của gliclazide khác với glibenclamide. Chuyền gliclazide gây 2 pha tiết insulin, mỗi pha kéo dài khoảng 8 phút và nồng độ insulin trở về mức ban đầu khi ngừng chuyền.
Gliclazide có hiệu quả như các sulfonylurea khác và có hiệu quả tốt hơn ở những bệnh nhân chưa được điều trị bằng sulfonylurea.
6.1.2. Glimepiride:
Glimepiride kết hợp với một protein có TLPT 65KD trên thụ thể insulin, trong khi các sulfonylurea khác lại kết hợp với protein có TLPT 140KD.
Glimepiride làm tiết insulin ngắn hạn vì thế tai biến hạ glucose máu cũng ít hơn. Các thử nghiệm có so sánh cho thấy không có sự khác biệt giữa glibenclamide và glimepiride trong điều trị những bệnh nhân có tăng glucose máu sau ăn.
6.2. Các chất tương tự meglitinide:
Các chất tương tự meglitinide thuộc nhóm thuốc kích thích tiết insulin, bao gồm repaglinide, nateglinide và mitiglinide. Hiện chỉ có 2 thuốc đầu được phép lưu hành.
Nateglinide và repaglinide kích thích tiết insulin bằng cách ức chế kênh K+ nhạy cảm với ATP nằm ở màng tế bào bêta tụy, khác hoàn toàn với vị trí tác dụng của sulfonylurea. Nateglinide gây tiết insulin nhiều hơn trong pha đầu và gây tiết insulin 2 pha.
Các thuốc thuộc nhóm này tách ra khỏi thụ thể insulin nhanh hơn, vì thế nguy cơ hạ glucose máu muộn cũng ít đi. Nateglinide tách khỏi thụ thể nhanh hơn repaglinide 90 lần. Nghiên cứu ở súc vật cho thấy repaglinide và nateglinide chỉ kích thích tiết insulin khi ăn, và không tiết khi đói.
Thời gian bắt đầu có tác dụng đối với nateglinide là 4 phút, kéo dài 90 phút; đối với repaglinide lần lượt là 10 và 120 phút.
Tác dụng phụ tương tự như nhóm sulfonylurea; hay gặp nhất là viêm xoang và viêm phế quản.
6.2.1. Repaglinide:
Repaglinide được chuyển hóa ở gan bởi đồng phân cytochrome P450 (CYP) 3A4, 90% được thải qua mật, 1 lượng nhỏ qua nước tiểu. Các thuốc gây cảm ứng men CYP3A4 (rifampicin, carbamazepine, barbiturate) làm tăng chuyển hóa repaglinide; những thuốc ức chế men CYP3A4 (ketoconazole, corticosteroid, macrolide, cyclosporin) làm chậm chuyển hóa và bài tiết thuốc. Không có tương tác đáng kể với các thuốc điều trị ĐTĐ khác.
Repaglinide kết hợp nhiều với albumin, vì thế những thuốc ảnh hưởng đến sự kết hợp albumin và tình trạng giảm protein máu sẽ ảnh hưởng đến chuyển hóa repaglinide. Nên lưu ý khi sử dụng thuốc ở bệnh nhân có bệnh lý gan. Suy thận không ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc, vì thế thuốc có thể dùng ở những bệnh nhân suy thận.
Thử nghiệm ngẫu nhiên cho thấy so với glibenclamide, repaglinide làm giảm đáng kể glucose máu đói, glucose máu sau ăn; tuy vậy HbA1c ở 2 nhóm như nhau. Tuy vậy kết quả của 1 nghiên cứu qui mô, đa trung tâm ở châu Au và nghiên cứu ở Hoa Kỳ so sánh glibenclamide với repaglinide cho thấy không có sự khác biệt về nồng độ glucose máu sau ăn cũng như kiểm soát chuyển hóa nói chung. Kết hợp repaglinide với metformin kiểm soát glucose máu đói và HbA1c tốt hơn dùng metformin đơn thuần.
Nghiên cứu so sánh repaglinide với glibenclamide trong đó bệnh nhân cố ý bỏ bữa ăn thì tỉ lệ hạ glucose máu ở nhóm repaglinide thấp hơn; diều này chứng tỏ với repaglinide bệnh nhân được phép linh động hơn trong việc tuân thủ thời gian ăn mà không còn phải tuân theo một thời khóa biểu cố định nữa.
6.2.2. Nateglinide:
Nateglinide được gan thải trừ theo 2 pha, khoảng 20-30% thuốc được thải qua mật ở dạng không đổi. 2/3 thải qua phân và 1/3 qua nước tiểu.
So với giả dược, nateglinide làm giảm đáng kể HbA1c. Phối hợp với metformin làm giảm glucose máu sau ăn nhiều hơn khi dùng metformin đơn độc.
7. Thuốc làm giảm đề kháng insulin:
7.1. Các biguanides:
Dimethyl biguanide, còn có tên metformin, là thuốc tiêu biểu của nhóm biguanide. Metformin đặc biệt ở chỗ nó không gây ra hạ glucose máu ở những người không mắc ĐTĐ, vì thế được xem là thuốc chống tăng glucose máu hơn là thuốc hạ glucose máu. Metformin tác dụng qua nhiều cơ chế bao gồm tăng chuyển hoá không oxy hoá glucose, giảm sản xuất glucose ở gan, cải thiện khả năng gắn của insulin và tăng vận chuyển glucose ở ngoại biên.
Các thử nghiệm so sánh việc sử dụng metformin kết hợp cho thấy thuốc có tác dụng hợp lực trong kiểm soát glucose máu. Hầu hết các nghiên cứu chứng tỏ metformin làm giảm hằng định glucose máu lúc đói và HbA1c; trong khi không có một tác dụng đặc biệt nào trên glucose máu tăng sau ăn. Có lẽ những tác dụng có ích của metformin là kết quả của sự giảm hiện tượng tăng insulin máu đi kèm với tăng glucose máu sau ăn.
Metformin có những tác dụng phụ nhẹ và thoáng qua như buồn nôn, chán ăn và có thể hạn chế bằng cách dùng thuốc sau ăn, dùng liều thấp ban đầu và tăng liều từ từ. Biến chứng nguy hiểm nhất của nhóm biguanide là nhiễm toan lactic, tần suất 0-4/1000 và thường do chọn bệnh nhân không đúng.
7.2. Các Thiazolidinedione:
Các thiazolidinedione là nhóm thuốc mới, thuốc làm tăng nhạy cảm insulin thật sự, bao gồm: troglitazone, rosiglitazone và pioglitazone. Thuốc có tính chất chống tăng glucose máu và làm giảm HbA1c đáng kể, chủ yếu là glucose máu đói hơn là glucose máu sau ăn. Vì thế không đề cập nhiều trong bài này.
8. Các chất tương tự insulin (insulin analogs) tác dụng nhanh:
Các chuỗi acid amin của các chất tương tự insulin được sắp đặt nhằm ngăn cản hiện tượng tự liên kết với nhau, làm hấp thu nhanh hơn. Tính chất dược động học này rất lý tưởng trong điều trị tăng glucose máu sau ăn, khác hẳn với insulin thường có tác động lên cả glucose máu đói và sau ăn.
8.1. Insulin Lispro:
Insulin Lispro khác với insulin thường ở chỗ có sự chuyển vị 2 acid amin (proline và lysine) ở vị trí 28 và 29 ở nhánh tận C của chuỗi B. Sự thay đổi này làm giảm hằng số nhị trùng hoá (dimerization constant) của insulin Lispro xuống 300 lần so với insulin thường; vì thế làm giảm khả năng tự kiên kết và giảm sự tạo thành các chất nhị trùng. Điều đó có nghĩa Insulin Lispro bắt đầu có tác dụng nhanh hơn và thời gian tác dụng ngắn hơn. Trong các nghiên cứu sử dụng kỹ thuật hãm đẳng đường, so với insulin thường Insulin Lispro có tác dụng hạ glucose máu nhanh và nhiều hơn.
Glucose máu 1 và 2 h sau ăn giảm nhiều hơn với Insulin Lispro (tiêm ngay trước khi ăn) so với insulin thường (Bảng 4). Kiểm soát glucose máu toàn cục (đánh giá qua HbA1c) lại giống nhau giữa 2 nhóm, nhưng tỉ lệ hạ glucose máu ở nhóm Insulin Lispro lại ít hơn. Tuy vậy cần có nhiều nghiên cứu hơn nữa về ý nghĩa lâu dài của việc hạ glucose máu sau ăn cũng như sự dung nạp của Insulin Lispro.
Khả năng gây đáp ứng miễn dịch có thể nhiều hơn của Insulin Lispro do sự khác biệt trật tự các acid amin đã được nghiên cứu ở bệnh nhân ĐTĐ týp 1 và týp 2 đã dùng insulin thường trước đây. Kết quả cho thấy đáp ứng kháng thể giống nhau ở 2 nhóm và không cần phải tăng liều insulin.
Bảng 4: Kết quả kiểm soát glucose máu ở bệnh nhân ĐTĐ týp 1 và 2 dùng Insulin Lispro và insulin thường tiêm dưới da trong liệu pháp insulin tăng cường.
Điều trị | HbA1c (%) | Glucose máu đói (mmol/L) | Glucose máu sau ăn (mmol/L) | Hạ glucose máu (% b.nhân) |
1h | 2h |
Insulin Lispro | 8.2 | 10.7 | 13.2 | 12.1 | 2.7 |
Insulin thường | 8.2 | 10.2 | 13.9 | 13.1 | 2.8 |
Các dữ kiện gần đây nghiên cứu sử dụng Insulin Lispro ở phụ nữ có thai cho thấy không có tác dụng bất lợi nào trên thai. Ở bệnh nhân suy gan và suy thận có sự giảm chuyển hoá Insulin Lispro và tăng nồng độ Insulin Lispro lưu hành trong máu tương tự như insulin thường.
Lợi ích lớn nhất của Insulin Lispro so với insulin thường đó là thuốc có thể tiêm ngay trước khi ăn chứ không cần phải tiêm 30 phút trước ăn như insulin thường.
8.2. Insulin Aspart:
Insulin Aspart được tạo ra bằng kỹ thuật tái tổ hợp DNA, proline ở vị trí B28 được thay bằng ací aspartic cso điện thế âm. Mức độ tự liên kết giảm tương tự như insulin Lispro. Sự hấp thu nhanh hơn insulin thường 2 lần và sự thanh thải cũng nhanh hơn.
Nghiên cứu lâm sàng cho thấy Insulin Aspart giảm rõ hiện tượng tăng glucose máu sau ăn, giảm các cơn hạ glucose máu so với insulin thường; nhưng sự kiểm soát glucose máu chung cuộc (đánh giá bằng HbA1c) lại giống với insulin thường.
8.3. Các chất tương tự insulin tác dụng ngắn được trộn trước (premixed):
Nhằm kéo dài tác dụng ngắn hạn của insulin, trong khi vẫn duy trì đỉnh tác dụng sớm của nó người ta đã sử dụng hỗn hợp Insulin Lispro với Insuln Neutral Protamine Lispro (NPL) theo tỉ lệ lần lượt: 25/75 (hỗn hợp thấp), 50/50 (hỗn hợp trung bình) và 75/25 (hỗn hợp cao). Hỗn hợp 25/75 Lispro/NPL làm giảm đáng kể glucose máu sau ăn tốt hơn hỗn hợp 30/70 Insulin thường/Neutral Protamine Hagedorn (NPH) Insulin ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2. Trong ĐTĐ týp 1 thường dùng hỗn hợp có nhiều insulin tác dụng nhanh hơn (hỗn hợp cao và trung bình).
Cần nghiên cứu thêm về việc các chế phẩm insulin được trộn trước có thể thay thế hoàn toàn cho việc trộn Insulin Lispro với Insulin NPL ngay trước khi tiêm hay không.
9. Các thuốc mới đang nghiên cứu:
9.1. Peptide-1 tương tự glucagon (Glucagon-Like Petide-1: GLP-1):
GLP-1 được tiết khi ăn và làm giảm glucose bằng nhiều cách, trong đó quan trọng nhất là tăng tiết insulin. Ở ngoại biên GLP-1 làm tăng sử dụng glucose, sinh mỡ và tổng hợp glycogen. GLP-1 còn làm giảm nhu động dạ dày vì thế làm thức ăn từ dạ dày đến ruột non chậm lại, do đó glucose máu sau ăn sẽ tăng thấp hơn.
Chất tương tự GLP-1 có tác dụng đối kháng với tác dụng của dipeptidyl peptidase-IV vì vậy có tác dụng dài hơn (đang được nghiên cứu).
9.2. Các chất tương tự amylin:
Amylin được tế bào bêta tuỵ bài tiết cùng với insulin. Amylin làm giảm tốc độ làm vơi dạ dày, ức chế tiết glucagon sau ăn và tăng tổng hợp glycogen ở gan.
Pramlitinide là chất tương tự amylin, ở các vị trí 25, 28 và 29 được thay bằng prrolin. Chất này chỉ có tác dụng ngắn, vì thế phải tiêm dưới da hay tĩnh mạch 4 lần/ngày.
