Người dịch: TS. BS. Nguyễn Thị Nhạn

Bộ môn Nội đại học y Huế

 

            Amiodarone được sử dụng gần 28 năm, dùng để chống loạn nhịp. Tác dụng thứ phát trên da, mắt, thần kinh cơ, gan và phổi, cũng như trên chức năng tuyến giáp.

            Công thức của Amiodarone gồm 2 nguyên tử iode. Dẫn xuất từ benzofurane, giàu iode, mỗi viên amiodarone 200mg có chứa 75mg iode hữu cơ, trong đó 6mg iodure sẽ được hấp thu. Nữa đời trong huyết tương thay đổi từ 8 đến 107 ngày. Rất ái mỡ, tập trung nhiều trong các mô (cơ, mỡ, tim, tuyến giáp), thải trừ chậm trung bình từ 8-13 tháng, đôi khi trên 2 năm. Quá nhiều iode sẽ làm iode niêụ gia tăng, thường trên 400 mg/ngày. Chuyển hoá chính trong tổ chức là déséthylamiodarone. Do cấu trúc gần với cấu trúc của hormone tuyến giáp và giàu iode của nó, amiodarone sẽ tham gia vào nhiều giai đoạn chuyển hoá hormone giáp.

            Ở mức tuyến giáp: phụ thuộc vào hoạt động của bơm iodure, iode đưa vào quá nhiều sẽ làm giảm tạm thời sự sản xuất hormone giáp do hiệu ứng Wolff Chaikoff (ức chế hữu cơ hoá iode) hoặc rối loạn vĩnh viễn sự sản xuất hormone giáp. Amiodarone cũng gây độc tế bào tuyến giáp, làm huỷ hoại ít hay nhiều nang tuyến giáp.

            Ở mức ngoài tuyến giáp: amiodarone ức chế désiodase loại týp 1 ngoại biên và týp 2 ở tuyến yên, nên làm giảm sự đi vào nội bào của hormone giáp ở mô ngoại biên và ở tuyến yên; giảm kết nối giữa T3 trên thụ thể nhân của tế bào ngoại biên và tuyến yên.

            Trái lại, trong quá trình điều trị bằng amiodarone, không có sự biến đổi của những proteines chuyển vận hormone giáp (Globuline kết hợp Thyroxine = TBG), transthyretine, albumine.

            Cũng vậy, trong quá trình điều trị bằng amiodarone, người ta thấy có sự xuất hiện:

            - Bất thường các thông số chức năng tuyến giáp (FT4, FT3, TSH) gặp trong gần 30-40% bệnh nhân.

            - Rối loạn chức năng tuyến giáp (cường giáp hay giảm hoạt tuyến giáp) ở 15-25% bệnh nhân.

            Sau 2-3 tuần điều trị bằng amiodarone, người ta thấy có sự tăng FT3, FT4. Sự gia tăng FT4 này liên quan đến sự giảm độ thanh thải chuyển hoá, gây ức chế men désiodase týp 1, amiđarone còn ức chế T4 đi vào nội bào, và tăng tổng hợp T4. Sự gia tăng tiết T4 xảy ra sau khi thoát khỏi hiệu ứng Wolff Chaikoff và là thứ phát sau gia tăng thoáng qua nồng độ TSH.

            Ức chế men desiodase týp 1 kéo theo một sự giảm sản xuất T3 từ thyroxine, nhưng nồng độ FT3 trong huyết tương vẫn còn cao, thường ở trong giới hạn bình thường.

            Tăng nồng độ rT3 thứ phát do giảm desiodase, và hằng định trong quá trình điều trị amiodarone. Có sự tương quan giữa nồng độ rT3 và hiệu quả thứ phát tại tuyến giáp và ngoài giáp, do vậy rT3 có lẽ được sử dụng để theo dõi khi điều trị amiodarone lâu dài.

            Những bất thường về thông số chức năng tuyến giáp này có thể tồn tại lâu, nhưng không có chống chỉ định tiếp tục điều trị bằng amiodarone.

            Về phương diện thực hành, phải chú ý rằng trong quá trình điều trị bằng amiodarone, giá trị nồng độ các hormone giáp tự do có thể khác nhau tuỳ theo phương pháp định lượng: có tác giả sử dụng dụng cụ với kháng thể đơn dòng, thì không thấy giảm cổ điển của FT3, nhưng với dụng cụ thẩm phân (dialyse) cân bằng thì thấy FT3 giảm.. Cũng thấy có sự gia tăng FT4 ở bệnh nhân bình giáp đang điều trị bằng amiodarone.

            Hiệu quả của amiodarone trên nồng độ TSH phụ thuộc vào liều thuốc và nhất là thời gian điều trị.

            Trong suốt tháng đầu của điều trị, có sự tăng thoáng qua nồng độ TSH, giảm tiết T4 do hiệu quả Wolff Chaikoff và có tình trạng giảm hoạt tuyến giáp ở mức tuyến yên do ức chế sự chuyển vận qua màng của T3 và T4, ức chế men 5’desiodase týp 2 do tác dụng trực tiếp của amiodarone và có gia tăng rT3, ức chế sự kết gắn T3 với thụ thể nhân của nó.

            Sau một tháng điều trị, nồng độ TSH và đáp ứng của nó khi làm test TRF trở lại giới hạn bình thường. Chỉ có số ít bệnh nhân bình giáp có TSH thấp và test TRF giảm.

            Về phương diện thực hành, gần 30 đến 40% bệnh nhân được điều trị bằng amiodarone có sự bất thường nồng độ các hormone giáp tự do, nhưng vẫn còn bình giáp bằng chứng là TSH và test TRF vẫn còn bình thường. Vì thế, Amiodarone gây tăng thyroxine máu nhưng bình giáp.

            Trong quá trình điều trị bằng amiodarone, có sự gia tăng thâu nhận iode kéo theo tổng hợp thyroglobuline giàu iode, đây là chất sẽ là kháng nguyên. Tuy nhiên, phần lớn các nghiên cứu cho thấy điều trị bằng amiodarone không thấy có sự gia tăng các KT kháng microsome, KT kháng thyroglobuline và KT kháng thyroperoxydase rõ. Vì thế trong quá trình điều trị , theo dõi các KT thể này không có lợi.

            Trong quá trình điều trị bằng amiodarone lâu dài, có thể gây cường giáp hoặc giảm hoạt tuyến giáp chức năng.

            Giảm hoạt tuyến giáp thường gặp trong trường hợp được cung cấp iode quá nhiều, khi mà cường giáp thường gặp trong vùng thiếu iode (Bảng 1)

            Giảm hoạt tuyến giáp thường xuất hiện trong 18 tháng đầu điều trị, sau 2 năm thì hiếm.trong khi đó cường giáp có thể được chẩn đoán trong quá trình điều trị, đôi khi ngay hơn 1 năm sau khi ngừng điều trị.

            Giảm hoạt tuyến giáp được chẩn đoán ở bệnh nhân được điều trị bằng amiodarone từ 1-30%, thường xuất hiện trong tháng đầu điều trị, hoặc sớm hơn, thường gặp ở nữ có sẳn bất

 

Bảng 1: Tần suất rối loạn chức năng tuyến giáp do dùng iode quá nhiều;

 

thường về tuyến giáp trước đó (như có hiện diện KT kháng tuyến giáp ở 70% bệnh nhân).

1. Chẩn đoán: Về phương diện lâm sàng, giảm hoạt tuyến giáp không đặc hiệu, thường là nhẹ, đôi khi có phù niêm rõ. Về phương diện thể dịch, chẩn đoán dựa vào sự gia tăng nồng độ TSH khi mà FT4 bình thường hay giảm.

            Nồng độ thyroglobuline tăng và iode niệu tăng trên 400 mg/ngày, Scintigraphie cho thấy độ tập trung iode 123 từ 3-35%.

2. Sinh lý bệnh: Giảm hoạt tuyến giáp xuất hiện trong quá trình điều trị bằng amiodarone là thứ phát.

Đầu tiên là chức năng, do mất sự thoát hiệu ứng Wolff Chaikoff, gây ức chế sự hữu cơ hoá iode và làm sai lệch trong sự tổng hợp hormone giáp. Độ tập trung của iode đồng vị phóng xạ ở giai đoạn sớm là bình thường hoặc tăng. Cơ chế này liên quan đến những người có tố tính, có viêm tuyến giáp tự miễn, với gia tăng hoạt động của bơm iodure: khi mà iode cho vào quá nhiều và kéo dài, nồng độ iodure ngoài tuyến giáp gia tăng và gây ức chế hữu cơ hoá iode và giảm tổng hợp hormone giáp.

            Sau đến là “sang thương” do tổn thương nang tuyến giáp, do amiodarone hay chất chuyển hoá chính của nó là desethylamiodarone, làm mất sự gắn kết iode đồng vị phóng xạ. Những thương tổn này đã được xác minh nhất là ở những bệnh nhân có bệnh tự miễn về tuyến giáp

            Phần lớn giảm hoạt tuyến giáp trong quá trình điều trị amiodarone dường như là có nguồn gốc tự miễn. Amiodarone tự nó không làm xuất hiện bệnh lý tự miễn của tuyến giáp.

 

Bảng 2: Cơ chế giảm hoạt tuyến giáp do amiodarone (Theo Wémeau).

            Giảm hoạt tuyến giáp trong quá trình điều trị amiodarone có thể tự điều chỉnh, bilan tuyến giáp trở lại bình thường sau 2-4 tháng ngưng điều trị (75% bệnh nhân không có tự kháng thể kháng tuyến giáp), hoặc là giảm hoạt tuyến giáp vĩnh viễn mặc dù đã ngưng điều trị. Như vậy amiodarone làm bộc lộ một rối loạn tuyến giáp có sẳn thuộc loại bệnh Hashimoto, gây tổn thương nang tuyến giáp vĩnh viễn phối hợp với viêm tuyến giáp mạn (gặp ở 70% bệnh nhân có kháng thể kháng thyroperoxydase).

            Nếu giảm hoạt tuyến giáp nhẹ thì ngưng amiodarone, sẽ khỏi bệnh trong 50% trường hợp. Nếu nặng thì điều trị thay thế tạm thời bằng Levothyroxine. Còn nếu bối cảnh tim mạch không thể không dùng amiodarone, thì phải dùng Levothyroxine kéo dài, Perchlorate de potassium liều 1g/ngày. Sẽ bình thường hoá nhanh sau 10 ngày nhất là bilan tuyến giáp (90%).

            Cần chú ý trước khi tiến hành điều trị bằng amiodarone, phải thăm dò bệnh nhân có nguy cơ không như hỏi tiền sử cá nhân cũng như gia đình có bệnh lý về tuyến giáp không, thăm khám tuyến giáp kỹ, hoặc định lượng KT kháng thyroperoxydase.

            Tăng hoạt tuyến giáp gặp từ 1 đến 20% ở bệnh nhân đang điều trị bằng amiodarone. Thường gặp là bệnh nhân thiếu iode trước đó và có thể kéo dài trong quá trình điều trị bằng amiodarone, thường gặp ở nam vì đa số nam điều trị bằng amiodarone.

Về phương diện lâm sàng, có tăng hoạt tuyến giáp nhanh, biểu hiện bằng rối loạn nhịp tim hay suy vành, gầy, dấu thần kinh-cơ như yếu cơ, hoặc run tay, có thể có suy nhược, rối loạn tâm thần kinh. Hiếm khi có cơn nhiễm độc giáp. Tăng hoạt tuyến giáp được khẳng định khi có bất thường về thể dịch. Tuyến giáp lớn, đôi khi đau, không có dấu mắt và phù niêm trước xương chày.

Chẩn đoán tăng hoạt tuyến giáp dựa vào FT4 và FT3 tăng, TSH thấp. Thyroglobuline tăng và iode niệu >400 mg/24 giờ. KT kháng thụ thể TSH âm tính. Đôi khi một tăng hoạt tuyến giáp tiền lâm sàng được chẩn đoán dựa vào TSH thấp, FT4 tăng và FT3 bình thường (TBG bình thường). Nếu ngưng amiodarone, bilan tuyến giáp trở về bình thường trong vòng 6 tháng.

Về hình thái học, siêu âm tuyến giáp sẽ thấy tuyến giáp bình thường, hoặc tuyến giáp lớn đồng chất hoặc bướu nhân. Chụp nhấp nháy ghi hình giáp thường là trắng, nhưng có thể có tăng sản tuyến giáp đồng chất hoặc dị chất với tập trung iode phóng xạ bình thường hoặc tăng.

Tăng hoạt tuyến giáp trong quá trình điều trị amiodarone có thể là thứ phát (theo Bảng 3), có 3 cơ chế:

- Thứ nhất: cơ chế “chuyển hoá” hay “chức năng” do quá tải iode xảy ra trên một tuyến giáp bất thường (tiền sử có bệnh Basedow, bướu nhân)., tăng tỉ T4/T3, độ tập trung iode phóng xạ bình thường hoặc tăng, giảm lượng dự trữ iode trong tuyến giáp, có lẽ là thứ phát do giảm hoạt động của bơm iodure. Nồng độ iodure trong tuyến giáp không đạt đến ngưỡng cần thiết để khởi động hiệu ứng Wolff Chaikoff, quá tải iode làm gia tăng sự tổng hợp T4 và T3.

- Thứ hai: là cơ chế “độc” hay “sang thương” xảy ra trên một tuyến giáp bình thường với sự huỷ hoại nang tuyến giáp và phóng thích hormone giáp. Về lâm sàng, có thể so sánh với bệnh viêm tuyến giáp bán cấp với bướu giáp đau, tăng thyroglobuline và interleukine 6, chụp nhấp nháy không có tập trung iode phóng xạ, đáp ứng tốt với điều trị corticoides và có giảm hoạt tuyến giáp thoáng qua sau giai đoạn cường giáp. Về giải phẩu bệnh, có hiện tượng thoái hoá nhu mô tuyến giáp với huỷ hoại ít hoặc nhiều các nang tuyến giáp và xơ. Tác dụng độc trực tiếp trên tế bào tuyến giáp chính là do amiodarone hoặc chất chuyển hoá chính của nó chất desethylamidarrone. Thật vậy tính độc của amiodarone làm tổn thương rõ trên tế bào tuyến giáp do hữu cơ hoá iode, mà trên tế bào ngoài tuyến giáp thì không có khả năng hữu cơ hoá iode. Méthimazole, chất ức chế hữu cơ hoá iode, làm giảm một phần hiệu quả độc của amiodarone.

- Thứ ba: là cơ chế “miễn dịch”, vẫn còn đang bàn cải: khi mà có những bất thường của tế bào lympho T, điều này gợi ý rằng amiodarone có thể gây bệnh lý tăng hoạt tuyến giáp tự miễn ở bệnh nhân có tố tính.

Trước một tăng hoạt TG tiền lâm sàng, ngưng amiodarone, bilan tuyến giáp sẽ bình thường trong vòng 3- 6 tháng. Tăng hoạt giáp với biểu hiện lâm sàng sẽ kéo dài và phải điều trị.

Tăng hoạt tuyến giáp lâm sàng: sau khi ngưng amiodarone (nếu ngữ cảnh bệnh tim cho phép), nên điều trị bằng corticoide đối với tăng hoạt tuyến giáp có “sang thương” (không tập trung iode phóng xạ, tăng Interleukine 6). Dùng thuốc kháng giáp tổng hợp trong 6-9 tháng đối với tăng hoạt tuyến giáp chức năng (một số trường hợp Propylthiouracil là tốt), nhưng sự dự trữ iode cao ngoài tuyến giáp sẽ làm giảm hiệu quả của thuốc kháng giáp tổng hợp, Perchlorate de potassium, phối hợp với kháng giáp tổng hợp tái tạo lại sự bình giáp trong vòng 2-5 tuần, nhưng phải theo dõi CTM và chức năng thận. Nếu bối cảnh bệnh tim không cho phép ngưng amiodarone, thì phối hợp giữa Perchlorate de potassium (250mg/ngày) và carbimazole (10mg/ngày).

Amiodarone có đặc tính kháng giáp, làm tăng cholesterole máu. Thật vậy, amiodarone làm giảm tạm thời sự sản xuất hormone giáp do hiệu ứng Wolff Chaikoff thứ phát do quá tải iode, ức chế Desiodase týp 1, giảm sự đi vào nội bào của hormone giáp và giảm sự kết gắn T3 vào thụ thể nhân của nó.

Amiodarone đã được sử dụng điều trị loạn nhịp từ gần 30 năm nay. Sau những năm 70, những thay đổi nồng độ hormone giáp và TSH trong quá trình điều trị amiodarone đã được báo cáo. Trái lại, gần đây cơ chế bệnh sinh rối loạn tuyến giáp do điều trị kéo dài amiodarone đã được khẳng định. Về phương diện thực hành, nên thực hiện một bilan tuyến giáp trước khi bắt đầu điểu trị amiodarone như: khám tuyến giáp, tìm hiểu tiền sử cá nhân và gia đình về các bệnh tuyến giáp; xét nghiệm FT4 và TSH, mục đích là để loại trừ các rối loạn chức năng tuyến giáp tiềm tàng, đặc biệt là cường giáp nghèo triệu chứng, đôi lúc chỉ có biểu hiện tim mạch; về vấn đề tự miễn đang còn bàn cải, nhưng KT kháng thyroperoxydase là nhân chứng của sự hiện hữu một viêm tuyến giáp có sẳn từ trước. Theo dõi lâm sàng và thể dịch là cần thiết, chủ yếu là đo TSH: ở tháng thứ 3 của điều trị, mỗi 6 tháng trong quá trình điều trị, rồi 6-12 tháng sau khi ngừng amiodarone./.