Hiện nay những kiến thức khoa học trên bệnh hen phế quản và những loại điều trị khác nhau mà chúng ta sử dụng, cho phép chúng ta thu được một cách đúng đắn sự kiểm soát gần như toàn bộ hen phế quản bệnh nhân hen phế quản, dù ở mức độ trầm trọng nào của bệnh.

Nhưng trong thực tế, không ít trường hợp xảy ra những sự khó khăn trong điều trị hen phế quản, mặc dù đã dùng đến một điều trị tối ưu.

Tần suất hen phế quản khó điều trị thấp khoảng 5-10% trong toàn thể bệnh nhân hen phế quản.

Sự cố gắng bao hàm toàn diện nhất trong định nghĩa được đảm trách bởi Hội lồng ngực Hoa kỳ được công bố năm 2000. Hen phế quản khó điều trị cần phải được định nghĩa trên cơ bản những nhu cầu thuốc, những triệu chứng của hen phế quản, tần suất những đợt bộc phát của hen phế quản và mức độ giới hạn lưu lượng khí. Trong biên bản của Hội thảo của Hội lồng ngực Hoa kỳ trên hen phế quản khó điều trị, những hội thảo viên đã đồng ý trên hai tiêu chuẩn chính và 7 tiêu chuẩn phụ, hen phế quản khó điều trị được xác định khi có một trong hai tiêu chính và ít nhất hai tiêu chuẩn phụ.

Hen phế quản khó điều trị không có ý mô tả chỉ những bệnh nhân bị hen “chết” hay “gần chết”, nhưng có ý bao gồm những phân nhóm hen phế quản đã được mô tả trước đây như là “hen phế quản nặng, “hen phế quản lệ thuộc và hay hen phế quản đề kháng steroid”, “hen phế quản khó kiểm soát”, “hen phế quản kiểm soát kém”, “hen phế quản không hồi phục”.

• Những tiêu chuẩn chính

-          Điều trị liên tục hay gần liên tục corticosteroid uống (>50% mỗi năm)

-          Cần điều trị liều cao corticosteroid hít

• Những tiêu chuẩn phụ

      -     Cần  điều trị hằng ngày với thuốc kiểm soát thêmvào corticosteroid hít

thuốc chủ vận β₂ tác dụng dài, theophylline hay kháng leukotriene

-     Cần sử dụng chủ vận β₂ tác dụng ngắn hằng ngày hay gần hằng ngày

-          Tắc nghẽn đường khí thường xuyên (FEV₁< 80% trị số dự đoán, biến đổi PEF suốt ngày đêm > 20%)

-          Một lần hay hơn cấp cứu vì bị hen phế quản trong một năm

-          Ba lần hay hơn sử dụng nhiều corticosteroid uống trong một năm

-          Nặng lên nhanh khi giảm < 25% liều lượng corticosteroid uống hay hít

-          Tiền sử hen phế quản gần chết.

Trong hen phế quản khó điều trị, người ta thấy có một sự giới hạn lưu lượng khí thường xuyên. Bản chất của sự giới hạn lưu lượng khí thường xuyên nầy vẫn chưa rõ, nhưng được cho là do những thay đổi cấu trúc trong đường khí và có lẽ trong nhu mô. Những đáp ứng tái cấu trúc riêng biệt trong đường khí hen phế quản đã được xác định, bao gồm sự bóc biểu mô, xơ hóa dưới biểu mô, gia tăng khối cơ trơn đường khí, tăng sản những tuyến niêm mạc và tế bào hình ly có chân, tân sinh mạch máu và biến đổi những thành phần cơ chất ngoại bào. Sự tái cấu trúc được cho là kết quả của tính gia tăng đáp ứng đường khí, sự giới hạn lưu lượng khí thường xuyên và mất dần dần chức năng phổi. Mặc dù viêm mạn tính được cho là khởi đầu và duy trì những chu trình tổn thương mô và phục hồi trong hen phế quản, sự tái cấu trúc cũng có thể xảy ra song song với hay có trước tình trạng viêm đường khí. Cho đến bây giờ, mối liên quan giữa viêm, tái cấu trúc và tính gia tăng đáp ứng đường khí và vai trò phát triển sự giới hạn lưu lượng khí của chúng trong hen phế quản không được xác định rõ ràng.

Một cách đáng tiếc, những dữ liệu trên bệnh lý hen phế quản về sự liên quan với độ trầm trọng của bệnh hay sinh lý bất thường vẫn còn giới hạn, đặc biệt với sự chú ý đến sự phát triển sự giới hạn lưu lượng khí thường xuyên. Người ta nhận thấy rằng, mặc dù sự tắc nghẽn lưu lượng khí cố định giống nhau, những bệnh nhân bị hen phế quản có những đặc điểm bệnh lý khác nhau so sánh với bệnh nhân BPTNMT, với sự gia tăng trong đường khí bạch cầu ái toan và dày màng đáy hệ lưới, tổn thương sau được xem như là dấu xác nhận tiêu chuẩn của hen phế quản nặng. Một điểm đặc trưng nổi bật của đường khí trong hen phế quản là sự gia tăng số lượng những tế bào cơ trơn đường khí, rõ nhất ở những bệnh nhân chết do hen phế quản. Vai trò chính xác của tế bào cơ trơn đường khí trong cơ chế sinh bệnh của hen phế quản vẫn còn chưa rõ, nhưng khối cơ trơn đường khí được xem như là rất quan trọng trong sự tái cấu trúc đường khí và sự giới hạn lưu lượng khơi tiếp sau đó. Những yếu tố khác, như tính đàn hồi hay tính căng phồng được của đường khí cũng có thể góp phần vào sự giới hạn lưu lượng khí. Tính căng phồng được của đường khí giảm ở bệnh nhân bị hen phé quản không liên quan đến tính đàn hồi và trương lực vận động phế quản. Trong hen phế quản chết người, những sự gắn kết phế bào bất thường với sự giảm số lượng sợi đàn hồi được quan sát  trong nhữug đường khí nhỏ và những phế bào quanh phế quản, hầu như chắc chắn giải thích được bệnh lý của sự giảm tính căng phồng được của đường khí ở bệnh nhân hen phế quản.

Cuối cùng, không rõ là sự tái cấu trúc luôn luôn là có hại hay cũng đóng một vai trò bảo vệ. Nhiều bệnh nhân hen phế quản với giới hạn lưu lượng khí thường xuyên có tiền sử  thường bị những cơn hen phế quản nặng và không thể dự đoán trước được trong những năm đầu của bệnh, hầu như chắc chắn là liên quan đến sự hẹp nhiều đường khí.

Viêm trong hen phế quản được biểu hiện với sự hiện diện số lượng cao bạch cầu ái toan  bị hoạt hóa và bạch cầu trung tính đặc biệt gặp trong hen phế quản ban đêm, cũng như sự hiện diện của CD4+ biểu thị những cytokine như IL-5 và GM-CSF trong chất rửa phế quản phế bào, trong những sinh thiết phế quản và xuyên phế quản điều nầy thể hiện tổn thương những đường khí gần và xa cũng như nhu mô phổi. Có thể có một số biểu hiện bệnh lý đặc thù cho “phenotype khó trị”. Người ta đo nồng độ nitric oxide trong phế bào ở những bệnh nhân bị hen phế quản qua các phân độ nặng hen phế quản. Nồng độ nitric oxide trong phế bào cao một cách đáng kể ở những bệnh nhân bị hen khó trị và giảm bởi điều trị với corticosteroid uống, nhưng không giảm với corticosteroid hít, cho thấy rằng hen phế quản khó trị với điều trị chuẩn có thể có đặc điểm là bị viêm đường khí xa. Người ta cũng đã cho thấy hen phế quản khó trị phối hợp với một rối loạn điều hòa trục TNF alpha, được biểu hiện bởi một sự gia tăng biểu lộ của TNF alpha nối kết màng, thụ thể 1 TNF alpha, và men chuyển TNF alpha  bởi bạch cầu đơn nhân máu ngoại vi. Điều nầy phù hợp với sự tìm thấy biểu lộ TNF alpha trong chất nhầy ở hen phế quản nặng so sánh với hen nhẹ.

 

Ở người trưởng thành , hen  phế quản nặng thường gặp ở nữ, nhưng không có những dữ liệu cho thấy một sự giảm nhiều hơn chức năng phổi ở nữ hơn so với nam. Tuy nhiên, nữ bị hen phế quản ít có lợi thế trong việc sử dụng corticosteroid hít hơn nam, cả trong điều ngắn ngày và điều trị dài ngày, với ít hiệu quả có lợi trên sự giảm chức năng phổi. Giải thích sự khác biệt trong việc sử dụng corticosteroid hít giữa hai giới có thể liên quan đến hormon nữ, hình học đường khí, khác nhau của sự lắng đọng corticosteroid hít, hay yếu tố di truyền.

Hen phế quản bắt đầu  ở người trưởng thành có thể có biểu hiện lâm sàng riêng biệt. Trong nhiều nghiên cứu, cho thấy hen phế quản khởi phát ở người trưởng thành hình như phối hợp với một sự gia tăng giảm chứ năng phổi, đặc biệt ở bệnh nhân không dị ứng, có thể liên quan đến nhiễm trùng thường xuyên. Thêm vào đó, tốc độ giảm FEV₁ hình như gia tăng ở bệnh nhân mới bị hen phế quản hơn là ở bệnh nhân bị hen phế quản mạn tính.

Trong một số trường hợp, phơi nhiễm thuốc lá chu sinh hay khói thuốc lá trong môi trường, độ trầm trọng của hen phế quản trong thời kỳ thiếu niên và chức năng hô hấp dưới bình thường trong thời kỳ thiếu niên đã cho thấy liên quan đến một sự giảm FEV₁ trong thời kỳ trưởng thành.

Hen phế quản là một rối loạn phức tạp trong đó nhiều yếu tố di truyền và môi trường tác động qua lại Nhiều gen phối hợp với tính gia tăng đáp ứng đường khí và hen phế quản, một trong chúng là disintegrin và metalloprotease 33 (ADAM33)  Gần đây, một nghiên cứu cho thấy có một sự phối hợp giữa ADAM33 với sự giảm nhiều FEV₁ chứng minh tầm quan trọng của nó không chỉ trong sự phát triển hen phế quản mà cũng trong sự tiến triển của bệnh, có thể liên quan đến sự tăng cường tái cấu trúc đường khí. ADAM 33 mRNA biểu lộ ưu tiên ở cơ trơn, nguyên bào sợi và nguyên bào sợi cơ, điều nầy cho thấy một lần nữa vai trò chức năng của nó trong sự tái cấu trúc đường khí. Chứng cứ đầu tiên đối với sự liên quan của biểu lộ gen nầy với những thay đổi sinh lý đã được cung cấp bởi một sự tương quan nghịch giữa FEV1 và mức ADAM33 protein trong chất rửa phế quản phế bào ở hen phế quản từ nhẹ đến nặng. Một sự gia tăng biểu lộ ADAM33 với sự gia tăng độ trầm trọng hen phế quản làm gia tăng khả năng cho rằng ADAM33 có thể được sử dụng như là một chỉ điểm sinh học của mức độ trầm trọng và mức độ mạn tính của hen phế quản và có thể giữ một vai trò quan trọng trong cơ chế sinh bệnh của hen phế quản.

Ở những bệnh nhân hen phế quản có hút thuốc lá, thì họ chịu hậu quả trên độ trầm trọng của hen phế quản, viêm đường khí và sự đáp ứng đối với steroid. Hút thuốc lá có thể góp phần vào sự phát triển của hen phế quản nặng và phối hợp với sự giảm nhanh hơn chức năng phổi. Hút thuốc lá dường như cản trở hiệu quả có lợi của cortiosteroid. Mặc dù cơ chế của tính không nhạy cảm với steroid ở người hút thuốc lá là không rõ, điều đó có thể liên quan đến sự thay đổi gây ra do hút thuốc lá trong viêm đường khí, với ưu thế là bạch đa nhân thay vì là bạch cầu ái toan.

Trong hen phế quan do nghề nghiệp, phơi nhiễm tiếp tục với tác nhân gây bệnh đưa đến tiên lượng xấu và làm giảm nhanh chức năng phổi.

Nhiều nghiên cứu cho thấy một sự phối hợp giữa nhiễm trùng do Chlamydophila pneumoniae và hen phế quản, đôi khi phối hợp với sự giảm FEV₁ nhiều hơn. Thêm vào đó, viêm niêm mạc, xơ hóa đường khí và dày thành đường khí đã phát triển do sự đáp ứng với nhiễm trùng do Mycoplasma pulmonis. Nhiều dữ liệu cho thấy rằng những nhiễm trùng mạn tính và tái phát với những vi khuẩn gây bệnh hô hấp đặc hiệu có thể liên hệ với sự phát triển sự giới hạn lưu lượng khí thưòng xuyên trong hen phế quản.

Nhiều yếu tố khác đã đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển hen phế quản nặng và hen khó trị, như viêm xoang, béo phì, dị ứng hay thức ăn. Tuy nhiên, những dữ liệu trong mối liên quan của chúng với tốc độ giảm chức năng phổi là chưa rõ.

Trước khi điều trị bệnh nhân bị hen phế quản khó trị, một số yếu tố cần phải được quan tâm. Chẩn đoán nhầm có thể cao khoảng 10%, phơi nhiễm với nhữug yếu tố có thể góp phần vào sự đáp ứng kém với trị liệu kinh điển, không đáp ứng với steroid uống khoảng 30% và trong một số trường hợp có những yếu tố tâm lý rõ đối với những triệu chứng của bệnh nhân và sự nhận biết hen phế quản của họ.

Những bệnh tương tự như hen phế quản:

-          Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

-          Giãn phế quản và xơ nang phổi

-          Những rối loạn phế quản nhỏ tiên phát

-          Suy tim sung huyết

-          Tắc nghẽn đường khí trên

-          Hít phải dị vật

-          Yếu thần kinh cơ

-          Rối loạn chức năng dây thanh âm

-          Rối loạn tăng thông khí, khiếp sợ

-          Hội chứng Churg-Strauss và viêm mạch máu khác

( Hội chứng Churg-Strauss còn gọi là bệnh u hạt dị ứng, là một bệnh viêm mạch máu nhỏ và trung bình tự miễn, dẫn đến hoại tử. Bệnh xảy ra chủ yếu ở mạch máu phổi ( bệnh khởi đầu như là hen phế quản nặng)ở hệ tiêu hóa, dây thần kinh ngoại biên, tim, da, thận).

Những bệnh nhân bị hen phế quan khó trị cần phải có một tiếp cận chặt chẻ và hệ thống trong chẩn đoán và điều trị. Cần phải có chẩn đoán quyết định hen phế quản và loại trừ những bệnh của đường khí khác, đặc biệt là bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính và rối loạn chức năng dây thanh âm (Hen giả).

Hen phế quản biểu hiện bởi bệnh sử đặc biệt với những thời điểm nghe ran rít tái phát , khó thở, bó sát lồng ngực và/hay ho vào ban đêm hay sáng sớm. Hen phế quản được chẩn đoán rõ và chắc chắn khi có sự cải thiện FEV₁ tăng lên 12% và 200mL sau khi sử dụng thuốc giãn phế quản hít.

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính thường dễ phân biêt với hen phế quản, nhưng đôi khi sự phân biệt hen phế quản muộn, đặc biệt ở những người hút thuốc lá, có thể gặp khó khăn. Ở những bệnh nhân nầy, thử nghiệm với corticosteroid uống; với prednisone uống (30-40 mg uống vào buổi sáng) trong 14 ngày. Một sự gia tăng FEV₁ hay PEF > 15% cho phép chẩn đoán hen phế quản. Một sự đáp ứng âm tính có thể có chẩn đoán BPTNMT, hay ít gặp là hen phế quản khó trị (hen phế quản đề kháng corticosteroid). Một thiểu số bệnh nhân hen phế quản khó trị có chức năng phổi bình thường, lúc này họ bị những triệu chứng hen phế quản điển hình đáp ứng kém với điều trị, hay bị những cơn hen phế quản đe dọa đời sống  đòi hỏi trị liệu nội khoa tối đa. Ở những bệnh nhân nầy, thử nghiệm với methacoline là đặc biệt cần thiết. Trị số PC20 (Provocatrice Concentration gây nên một sự giảm 20% FEV₁) được xác định trong những nguyên tắc chỉ đạo của Hội lồng ngực Hoa kỳ. Tính đáp ứng phế quản bình thường biểu thị bởi một PC20 lớn hơn 16mg/ml; giới hạn của tính gia tăng đáp ứng phế quản là giữa 4,0 và 16 mg/ml với một tét dương tính khi PC20 ít hơn 4,0 mg/ml.

Hen phế quản nầy tương ứng với hen phế quản ở một bệnh nhân bị ít nhất một lần bị hen nặng với tăng khí cácbonic máu cần phải thở máy. Sự tái phát hen nặng nầy là không dự kiến được và không thể tránh được bởi điều trị đầy đủ. Những bệnh nhân có nguy cơ bị hen phế quản chết người là những bệnh nhân mà tiến triển của bệnh bị làm rối loạn bởi những đợt bị hen phế quản nặng và tái phát cần phải sử dụng thường xuyên những đợt corticoide hệ thống.

Thể hen nầy thường xuyên biểu hiện bởi những đợt tắc nghẽn phế quản nặng khởi phát nhanh trong vài phút hay trong vài giờ xảy ra bất cứ lúc nào trong ngày, không có  bầt kỳ một yếu tố khởi phát nào rõ ràng. Về phương diện chức năng, những đợt nầy không có thể tránh được  điều trị bằng corticoid xảy ra hoặc với một chức năng phổi bình thường hoặc với một nền tắc nghẽn phế quản thay đổi. Trong nhóm hen phế quản nầy, người ta có thể phân biệt hen phế quản xảy ra ban đêm tương ứng với một thể lâm sàng trong đó những triệu chứng hen phế quản nặng biểu hiện ban đêm hay vào sáng sớm với một sự biến đổi rất lớn trong ngày của lưu lượng thở ra đỉnh và một lưu lượng thở ra đỉnh buổi sáng rất thấp (trũng buổi sáng), tình trạng nầy có thể được cải thiện bởi thuốc chủ vận bêta 2.

Hen phế quản đề kháng corticoid biểu hiện bởi một sự không hồi phục tắc nghẽn phế quản được xác định khi một sự cải thiện ít hơn 15% của lưu lượng thở ra đỉnh hay thể tích thở ra tối đa trong giây đầu sau khi điều tị với  corticoid uống 40 mg prednisone trong hai tuần. Tuy nhiên sự tắc nghẽn phế quản được cải thiện khi điều tri với thuốc giãn phế quản. Những loại hen phế quản nầy có thể đáp ứng với liều lượng corticoid uống cao hơn khoảng 60 mg mỗi ngày.

Khi sự co thắt phế quản được cải thiện một cách rõ ràng với 40 mg prednisone trong hai tuần và sự không cải thiện xảy ra ngay lúc thử giảm liều corticoid, hen phế quản nầy gọi là hen phế quản lệ thuộc corticoid hay đề kháng corticoid một phần.

Những cơ chế của sự đề kháng corticoid nầy hầu như được sáng tỏ. Đó là do một sự giảm số lượng thụ thể glucocorticoid, ngay cả sự đề kháng nầy được qui cho là do một sự gia tăng hoạt hóa AP1 đó là một yếu tố sao chép.

Hen phế quản do aspirine, hen phế quản trước kinh nguyệt và hen phế quản chậm thường không phối hợp với cơ địa dị ứng, được coi là những nhóm khác của hen phế quản khó trị.

Đối với hen phế quản thuờng xuyên nặng, những nguyên tắc chỉ đạo của GINA khuyến cáo sử dụng liều cao corticosteroid hít phối hợp với chủ vận bêta 2 tác dụng dài với thêm vào đó một hay nhiều hơn những thuốc kiểm soát hen phế quản nếu cần. Những thuốc kiểm soát hen phế quản thêm vào là thuốc kháng globuline miễn dịch, thuốc ức chế  leukotriene, thuốc chủ vận bêta 2 uống, thuốc corticosteroid uống và thuốc theophylline thải chậm. Ở những bệnh nhân bị hen phế quản khó trị cần duy trì thuốc corticosteroid uống, liều thấp nhất có hiệu quả. Thuốc corticosteroid uống có nhiều hiệu quả có lợi ở hen phế quản trên cả hai loại tế bào viêm và tế bào cấu trúc. Tuy nhiên ít hơn 25% bệnh nhân bị hen phế quản nặng có một sự gia tăng thanh thải quan trọng về phương diện lâm sàng đối với prednisone và prednisolone. Những chỉ điểm viêm, ví dụ như bạch cầu ái toan/proteine cation của bạch cầu ái oan trong huyết tương và trong đàm và nitrc oxide trong khí thở ra, có thể giúp cho sự theo dõi đáp ứng thuốc ở những bệnh nhân nầy.

Những thuốc ức chế leukotriene làm giảm viêm do bạch cầu ái toan của đường khí và cải thiện sự kiểm soát hen phế quản ở bệnh nhân trưởng thành bị hen phế quản thường xuyên. Lợi ích có thể thấy trong một số trường hợp với thuốc ức chế leukotriene, đặc biệt trong khoảng 20-25% bệnh nhân bị hen phế quản nặng có thể là hen phế quản nhạy cảm với aspirin. Ở bệnh nhan bị hen phế quản dị ứng và có mức IgE cao, sử dụng kháng thể đơn dòng, omalizumab, mepolizumb, chống lại IL-5, nó ức chế sự sản xuất bạch cầu ái toan, từ đó có thể đưa đến sự giảm viêm đường khí và cải thiện kiểm soát hen phế quản và cho phép giảm dần liều lượng thuốc corticosteroid. Điều trị tiết kiệm steroid khác đã được nghiên cứu trong một cố gắng làm giảm liều lượng thuốc steroid uống và những thuốc nầy bao gồm methotrexate, vàng, cyclosporin A, gamma globulin tĩnh mạch, và colchicine nhưng điều trị là không hiệu quả lắm và tất cả chúng đều có tần suất cao bị tác dụng phụ.

Etanercept, một thuốc ức chế TNF alpha, tác động trên viêm do bạch cầu trung tính và trên tính gia tăng đáp ứng phế quản và khộng bị ảnh hưởng bởi thuốc corticosteroid. Thuốc nầy có hiệu quả và an toàn.