CẬP NHẬT VỀ BỆNH THẬN LUPUS
PGS.TS Võ Tam – TS Hoàng Bùi Bảo.
Bộ Môn Nội Trường Đại Học Y Dược Huế.
TÓM TẮT
Tổn thương thận rất thường gặp trong bệnh Lupus ban đỏ hệ thống (Lupus). Các triệu chứng lâm sàng của bệnh thận Lupus rất đa dạng, từ thể nhẹ nhất là protein niệu đơn độc không triệu chứng cho đến tiểu máu hoặc nặng nhất là suy thận tiến triển nhanh.
Chẩn đoán xác định bệnh thận Lupus phải dựa vào kết quả sinh thiết thận và cũng có thể phát hiện qua sinh thiết những bệnh nhân bị bệnh thận Lupus nhưng không có biểu hiện lâm sàng của Lupus.
Việc phân loại bệnh thận Lupus ngày nay được dựa theo phân độ của Hội thận học Hoa kỳ năm 2003 và phân độ này cũng dựa chủ yếu vào kết quả sinh thiết thận.
Bệnh thận Lupus là một bệnh cảnh nặng nề, khó điều trị, tiên lượng chủ yếu phụ thuộc vào kết quả đáp ứng của bệnh nhân đối với thuốc, mà các thuốc điều trị thường độc cho thận và phải dùng dài ngày. Phác đồ điều trị hiện nay là phối hợp corticoid với cyclophosphamide, azathioprin hoặc ciclosporin ; Mycophenolate Mofetyl ngày càng được sử dụng nhiều hơn.
Các bệnh nhân bị Lupus cần phải được tầm soát bệnh thận Lupus để điều trị sớm.
I. ĐẠI CƯƠNG
Ở bệnh nhân bị Lupus, tổn thương thận là một yếu tố quan trọng gây suy thận mạn và làm tăng tỷ lệ tử vong.
60% bệnh nhân Lupus có tổn thương thận do lắng đọng của các phức hợp miễn dịch tại các phần khác nhau của Nephron.
Các tự kháng thể kháng phospholipid và các tự kháng thể kháng ANCA (antineutrophil cytoplasmic antigen - kháng nguyên bào tương của bạch cầu đa nhân trung tính) có vai trò khác nhau trong cơ chế sinh bệnh.
Bệnh thận Lupus có thể nhẹ (như protein niệu không triệu chứng) hoặc tiểu máu vi thể và chức năng thận bình thường nhưng cũng có thể rất nặng như hội chứng thận hư nặng hoặc suy thận cấp.
Phân loại bệnh thận Lupus trước đây của Tổ chức Y tế thế giới được Hội thận học Hoa kỳ cải tiến vào năm 2003, chủ yếu dựa vào hoạt tính của bệnh, các chỉ số mạn tính và đặc biệt là đánh giá tổn thương của ống kẽ thận và mạch máu thận. Các chỉ số này rất quan trọng trong điều trị và tiên lượng bệnh nhân.
Lựa chọn thuốc điều trị phụ thuộc vào mức độ tổn thương thận và kết quả sinh thiết thận. Chiến lược điều trị là sử dụng thuốc ức chế miễn dịch kéo dài, liều thấp, đặc biệt gần đây, Mycofenolate Mofetyl được dùng phổi biến trong điều trị bệnh thận Lupus.
II. DỊCH TỄ HỌC
Tiên lượng của Lupus rất khó dự đoán vì đáp ứng của bệnh đối với điều trị ở mỗi bệnh nhân thường khác nhau.
Nếu áp dụng điều trị tốt như ở các nước phương Tây thì tỷ lệ sống sót là 72% sau 10 năm và 61% sau 20 năm. Ở một nghiên cứu trước đây vào những năm 1950, cho thấy ở những bệnh nhân bị bệnh thận Lupus giai đoạn IV tỷ lệ sống sót hồi đó chỉ 17% sau 5 năm.
Các nguyên nhân chính gây tử vong ở bệnh nhân Lupus là: nhiễm trùng, xơ vữa động mạch, ung thư.
Hầu hết các bệnh nhân Lupus không có biểu hiện lâm sàng về thận. chỉ có 25% bệnh nhân Lupus có biểu hiện thận lúc mới phát hiện Lupus. 5% bệnh nhân có tổn thương thận vài năm trước khi phát hiện Lupus, các trường hợp này hầu hết là nam giới, trên 40 tuổi.
Hầu hết những trường hợp bệnh thận Lupus được phát hiện trong vòng 3 năm đầu tiên sau khi chẩn đoán xác định Lupus.
Ngày nay, việc áp dụng điều trị tốt đã giúp cho 46-95% bệnh nhân Lupus không bị suy thận sau 5 năm. Một nghiên cứu ở Mỹ và một ở Pháp cho thấy người gốc bản xứ và người nhập cư đều có nguy cơ bị bệnh thận Lupus như nhau. Tỷ lệ hiện mắc và tỷ lệ mới mắc bệnh ở các nước được ghi nhận tương đối khác nhau. Người da trắng bị Lupus ít hơn các chủng tộc khác. Tỷ lệ mắc bệnh Lupus ở Châu Âu và Úc cao hơn ở Mỹ, tỷ lệ cao nhất trên thế giới được ghi nhận ở các nước Thuỵ Điển, Ai len và Tây Ban Nha.
III. SINH BỆNH HỌC
Lupus ban đỏ hệ thống là một bệnh tự miễn, hệ thống, đặc trưng bởi tình trạng kích hoạt của tế bào B đa dòng, trong máu có sự hiện diện của nhiều loại tự kháng thể, điển hình nhất là kháng thể kháng nhân.
Nguyên nhân của bệnh Lupus chưa rõ, có một vài yếu tố được xem là thuận lợi cho việc khởi phát của bệnh. Các kháng thể kháng AND và các phức hợp miễn dịch lắng đọng vào mô, vào cầu thận làm tổn thương thận, gây kích hoạt bổ thể, gây phản ứng viêm và đưa đến viêm thận.
Trong invitro, một vài kháng thể kháng AND thâm nhập vào các tế bào sống, gắn với các cấu trúc của tương bào và nhân, từ đó gây tăng sinh tế bào, rối loạn tổng hợp protein và gây chết tế bào theo chương trình.
Ngày nay, người ta thấy rằng sự chết tế bào theo chương trình có một vai trò quan trọng trong bệnh sinh cua Lupus.
Các tự kháng thể được tìm thấy ở trong sản phẩm hoại tử và tế bào chết theo chương trình không giống với các tự kháng thể đặc trưng cho Lupus.
Ở điều kiện bình thường, các sản phẩm của sự hoại tử và chết tế bào theo chương trình dễ dàng bị loại bỏ nhờ tác dụng của hệ thống dọn dẹp, nhưng ở các bệnh nhân Lupus, bị giảm khả năng loại trừ các sản phẩm chết theo chương trình này ra khỏi mô, tổ chức vì vậy gây ra rối loạn cơ chế dung nạp với các tự kháng nguyên.
Các thành phần khác có thể có vai trò quan trọng trong cơ chế sinh bệnh của bệnh thận Lupus là tăng hoạt của Interferon type I và rối loạn truyền tín hiệu của tế bào.
IV. TẾ BÀO HỌC
Các rối loạn về mô học của viêm thận Lupus bao gồm: viêm cầu thận, bệnh lý mạch thận và bệnh lý ống – kẽ thận.
4.1. Tổn thương cầu thận: do lắng đọng các Globulin miễn dịch, các kháng nguyên đặc hiệu của chúng và hoạt hoá bổ thể, gây ra tổn thương tế bào do viêm.
Tổn thương cầu thận có thể chia thành 3 loại:
- Tổn thương gian mạch: do tăng sản tế bào gian mạch (ít nhất 3 tế bào trong khoảng gian mạch trong 1 vi trường) và các phức hợp miễn dịch lắng đọng ở chất nền gian mạch. Hình ảnh này giống như bệnh cầu thận do IgA và gây ra một hội chứng gồm: tiểu máu vi thể, protein niệu vừa phải, chức năng thận bình thường hoặc giảm rất nhẹ.
- Tổn thương nội mạc: thâm nhiễm tế bào bạch cầu, các tế bào nội mạc bị tổn thương, các tế bào nội mạch và thành mao mạch bị phá huỷ, thâm nhiễm tế bào gian mạch và hình thành dạng hình liềm. Lắng đọng của các phức hợp miễn dịch ở lớp dưới nội mạc có thể gây tổn thương nặng hơn và kéo dài. Tổn thương này gần giống như trong viêm cầu thận cấp sau nhiễm liên cầu, bệnh do kháng thể kháng màng đáy cầu thận, viêm mạch hệ thống, tăng huyết áp ác tính và huyết khối vi mạch.
- Tổn thương biểu mô: Tổn thương tế bào có chân do tự kháng thể và bổ thể gây ra. Tổn thương thành mạch không xuất tiết, không thâm nhiễm tương tự như trong viêm cầu thận màng nguyên phát. Thể này có protein niệu tăng cao (thường biểu hiện hội chứng thận hư), chức năng thận còn tốt hoặc giảm dần dần.
Trong bệnh thận Lupus, thường thấy có các dạng tổn thương khác nhau trên sinh thiết nên trên lâm sàng gặp các bệnh cảnh phức hợp.
4.2. Các tổn thương mạch máu thận: Rất thường gặp trong viêm thận Lupus, các biến chứng này làm lâm sàng nặng nề hơn và điều trị khó khăn hơn.
Bệnh mạch máu thận trong Lupus bao gồm:
- Lắng đọng phức hợp miễn dịch ở mạch máu.
- Bệnh mạch máu hoại tử không do viêm.
- Huyết khối vi mạch.
- Viêm mạch thận.
- Huyết khối tĩnh mạch thận.
Tổn thương mạch máu thương gặp nhất là lắng đọng phức hợp miễn dịch ở thành của mao mạch, các mạch máu nhỏ. Dưới kính hiển vi quang học thành mạch vẫn bình thường. Các lắng đọng tại mạch máu này thường thấy ở tổn thương cầu thận dạng thâm nhiễm tế bào trong Lupus, đặc biệt là lắng đọng ở khoảng kẽ - ống thận và các tổn thương này không làm thay đổi diễn tiến lâm sàng cũng như tiên lượng bệnh.
Bệnh mạch máu hoại tử không do viêm thường ít gặp hơn loại lắng đọng miễn dịch đơn thuần, đây giống như là một biến chứng của lắng đọng phức hợp miễn dịch. Các động mạch trước cầu thận thường hay bị tổn thương nhất và dạng này có tiên lượng rất xấu.
Huyết khối vi mạch gặp trong hầu hết các thể của bệnh thận Lupus, đặc biệt là bệnh nhân có kháng thể kháng phospholipid. Trong pha cấp, có tắc nghẽn lòng mạch do fibrin.
Viêm mạch máu thận được phát hiện khi kính hiển vi thấy có viêm nhiều mạch máu, tổn thương này ít gặp trong Lupus.
Trong số các bệnh mạch thận của Lupus thì viêm mạch máu ít gặp nhất. Các bệnh nhân này thường bị suy thận. 2/3 bệnh nhân bị tăng huyết áp và tiên lượng rất xấu.
Tắc mạch thận xảy ra ở mọi lứa tuổi, rất thường gặp, nhất là trong hội chứng thận hư và bệnh nhân có kháng thể kháng phospholipid. Khi bệnh nhân có hội chứng thận hư và tắc tĩnh mạch thận thì tắc tĩnh mạch thận được xem là biến chứng của hội chứng thận hư chứ không phải là nguyên nhân.
Trong các bệnh nhân bị viêm thận Lupus, thể tổn thương gian mạch thường ít gặp, thể nội mạc rất hay gặp, chiếm khoảng 3/4 số bệnh nhân. Các phức hợp miễn dịch được thấy ở màng đáy của ống thận.
4.3. Tổn thương ống thận
Thâm nhiễm tế bào lympho và mono vào ống thận, ít tế bào B, tương bào và tế bào T diệt, thường thấy trong thể hoạt động.
Ở thể mạn tính thấy có tăng kích thước khoảng kẽ do tăng lắng đọng collagen. Một số bệnh nhân bị viêm kẽ thận gây suy thận cấp mà không có tổn thương ở cầu thận.
Biểu hiện lâm sàng thường gặp nhất của bệnh thận Lupus là protein niệu vá hội chứng thận hư, có thể chức năng thận vẫn bình thường.
Thường có tiểu máu vi thể, nhưng không bao giờ tiểu máu đơn độc, hiếm gặp tiểu máu đại thể.
Khoảng 50% bệnh nhân có bệnh thận Lupus bị suy thận, đôi khi có thể bị một đợt suy thận cấp.
V. HỘI CHỨNG KHÁNG PHOSPHOLIPID (APS) TRONG BỆNH THẬN LUPUS
Hội chứng kháng phospholid (APS) được định nghĩa là sự hiện diện của tắc động – tĩnh mạch, có kháng thể kháng phospholipid và / hoặc kháng thể kháng cardiolipin.
Hội chứng này có thể nguyên phát hoặc thứ phát, nhất là khi xảy ra trên bệnh nhân bị Lupus. Thận là cơ quan hay bị tổn thương nhất trong cả hai thể nguyên phát và thứ phát.
Khi có kháng thể kháng phospholipid ở bệnh thận Lupus thì tiên lượng sẽ xấu đi rất nhiều do tăng huyết áp và protein niệu. Biểu hiện tổn thương thận của APS giống như một bệnh động mạch thận, có tăng huyết áp, suy thận cấp hoặc mạn, protein niệu thấp.
Sinh thiết thận thấy phối hợp tắc mạch cấp và tổn thương mạn tính (tăng sản xơ lớp áo trong, xơ tiểu động mạch, hình thành huyết khối).
Về tần suất:
- Kháng thể kháng cardiolipin gặp trong 70% trường hợp
- Chất chống đông Lupus: 30%.
- APS trong Lupus: 20%.
Bệnh thận do APS có tiên lượng xấu vì bệnh nhân thường có tăng huyết áp, suy thận và xơ hoá khoảng kẽ.
VI. PHÂN LOẠI BỆNH THẬN LUPUS
Phân loại đầu tiên của Tổ chức Y tế Thế giới được lấy theo tác giả Pirani và Pollak ở NewYork vào năm 1974.
Vào năm 1982, phân hoại này được thay đổi nhờ vào nghiên cứu về bệnh thận ở trẻ em.
Pirani là tác giả đầu tiên phân loại tổn thương thận Lupus cấp và mạn.
Tính điểm số về hoạt tính và mạn tính để giúp điều trị và tiên lượng bệnh.
Ngày nay, phân loại bệnh thận Lupus được áp dụng theo hội thận học Hoa kỳ năm 2003, trong đó chú ý đến phân loại hoạt động (A) và mạn tính (C) hoặc phối hợp cả hoạt động và mạn tính (A/C). Phân loại này đã cung cấp các tiêu chuẩn rõ ràng hơn để xác định và phân biệt giữa các loại khác nhau. Các tiêu chuẩn này còn chú ý đến tổn thương ống – kẽ thận và tổn thương mạch máu.
6.1. Loại I.
Bệnh thận Lupus tổn thương gian mạch tối thiểu, trên kính hiển vi quang học thấy cầu thận bình thường. Trên kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang và kính hiển vi điện tử thấy có lắng đọng phức hợp miễn dịch ở gian mạch.
6.2. Loại II.
Kính hiển vi quang học thấy tăng sinh gian mạch. Trên kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang và kính hiển vi điện tử thấy lắng đọng phức hợp miễn dịch hoặc tăng sinh gian mạch nặng nề.
Loại II còn thấy có lắng đọng dưới nội mạc hoặc dưới biểu mô, dấu hiệu này thấy được bằng kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang và kính hiển vi điện tử, nhưng không thấy được bằng kính hiển vi quang học.
6.3. Loại III và loại IV.
- Loại III: có dưới 50% cầu thận bị tổn thương nội mạch hoặc ngoại mạch. Tổn thương ổ, có thể từng đoạn hoặc toàn thể.
- Loại IV: trên 50% cầu thận bị tổn thương. Phân làm 2 nhóm nhỏ: nhóm IV-S có trên 50% là tổn thương đoạn, nhóm IV-G có trên 50% là tổn thương toàn thể.
6.4. Loại V.
Chẩn đón viêm cầu thận màng Lupus loại V khi có lắng đọng dưới biểu mô trên 50% búi mao mạch cầu thận ở trên 50% số cầu thận thấy trên tiêu bản.
6.5. Loại VI.
Viêm thận do Lupus giai đoạn nặng, khi có trên 90% cầu thận bị xơ hoá toàn thể và không có dấu hiệu hoạt động.
Các yếu tố quan trọng trong phân loại này là mẫu sinh thiết phải đủ tiêu chuẩn, kỹ thuật nhuộm tốt, xử lý mẫu sinh thiết đúng quy định, kỹ thuật viên có kinh nghiệm và cắt lát mỏng 3 micro mét.
Mẫu sinh thiết cần chứa tối thiểu 10 cầu thận để phân tích trên kính hiển vi quang học (loại trừ tổn thương ổ). Đối với kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang, cần nhuộm với các đồng phân của IgG, IgA, IgM, protein chuỗi nhẹ Kappa và lambda, C3 và C1q của bổ thể.
Có thể phải làm sinh thiết lại nếu chức năng thận xấu đi.
Nếu thấy tiểu máu vi thể hoặc protein niệu mới xuất hiện thì đó là những dấu quan trọng để xác định tiên lượng của bệnh thận. Khi đánh giá, cần phải xem protein niệu này là do bệnh thận tiến triển hay là do tổn thương thận mạn tính gây ra.
Bảng 1: Chỉ số hoạt động và mạn tính của tổn thương thận
Chỉ số hoạt động | Chỉ số mạn tính |
Tổn thương cầu thận: - Tăng sinh tế bào - Hoại tử dạng fibrin - Tăng sinh tế bào hình liềm - Tắc mạch hyalin - Thâm nhiễm bạch cầu | - Xơ hoá cầu thận - Xơ hoá dạng hình liềm |
Tổn thương ống kẽ thận: - Thâm nhiễm bạch cầu đơn nhân | - Xơ hoá tổ chức kẽ - Teo ống thận |
VII. TIÊN LƯỢNG
Ngay khi phát hiện bệnh, trong đánh giá tiên lượng phải xác định các nguy cơ cho tiến triển của suy thận mạn giai đoạn cuối, có thể chia làm 2 nhóm yếu tố: tại thận và ngoài thận như sau:
Bảng 2: các yếu tố tiên lượng của bệnh thận Lupus
Yếu tố tại thận | Yếu tố ngoài thận |
- Giảm chức năng thận khi phát hiện bệnh - Dùng liệu pháp ức chế miễn dịch chậm trễ. - Đáp ứng của thận trong quá trình điều trị - Có biểu hiện các triệu chứng về thận trên lâm sàng | - Nam giới - Triệu chứng huyết học (giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu) - Khởi bệnh ở người trẻ - Giảm bổ thể máu kéo dài - Tăng anti-dsDNA sau điều trị - Kháng thể kháng phospholipid |
7.1. Các yếu tố ngoài thận: bao gồm nam giới, các biểu hiện của Lupus trên huyết học như giảm tiểu cầu và bạch cầu, người trẻ tuổi, giảm bổ thể máu kéo dài, tăng anti-dsDNA sau điều trị, có kháng thể kháng phospholipid là các yếu tố đã được khẳng định là dự báo cho suy thận tiến triển và tăng tỷ lệ tử vong. Kháng thể kháng phospholipid liên quan chặt chẽ với tiến triển của suy thận mạn.
Nếu giảm bổ thể máu kéo dài và tăng anti-dsDNA sau điều trị thì bệnh nhân sẽ có tiên lượng xấu, diễn tiến đến suy thận mạn giai đoạn cuối.
Tình hình kinh tế khó khăn và phụ thuộc cũng được xem là yếu tố tiên lượng xấu của bệnh.
7.2. Các yếu tố tại thận (vào thời điểm chẩn đoán bệnh)
Giảm chức năng thận ngay khi biểu hiện bệnh sẽ có tiên lượng xấu. Dùng thuốc ức chế miễn dịch chậm trễ cũng làm tăng khả năng suy thận và tăng tử vong do bệnh thận. Nhiều bệnh nhân rơi vào suy thận mạn giai đoạn cuối trong vòng 10 năm sau khi biểu hiện bệnh.
Đáp ứng của bệnh đối với điều trị cũng là yếu tố dự báo cho tiên lượng: Khi không đạt được những đợt lui bệnh của viêm thận Lupus về lâm sàng thì tỷ lệ sống sót về lâu dài rất thấp.
Các bệnh nhân có biểu hiện triệu chứng thận rõ sẽ có tiên lượng suy thận nhanh hơn nhóm không có biểu hiện thận. Loại triệu chứng cũng khá quan trọng trong tiên lượng: tiểu máu đại thể mới xuất hiện là yếu tố dự báo cho suy thận tăng nhanh, nồng độ protein niệu vẫn cao sau 1 năm điều trị thì dễ bị suy thận và tử vong cao.
Các bệnh lý gây tử vong chính trong bệnh Lupus là:
- Biến chứng tim mạch
- Nhiễm trùng
- Bệnh thận
- U Lympho non-hodgkin
- Ung thư phổi
VIII. ĐIỀU TRỊ BỆNH THẬN LUPUS
Mục tiêu điều trị tấn công là nhanh chóng đạt được đợt lui bệnh về lâm sàng. Điều này rất quan trọng vì nó liên quan đến tiên lượng về lâu dài của bệnh nhân.
Mục tiêu của điều trị duy trì là giữ cho tình trạng lui bệnh này được ổn định, không tái phát.
Thời gian điều trị duy trì chưa rõ.
Phác đồ điều trị bệnh thận Lupus phụ thuộc vào phân loại:
- Đối với bệnh thận Lupus nhẹ (loại I và II): thường không cần can thiệp đặc hiệu.
- Đối với viêm thận Lupus có tăng sinh tế bào (loại III và IV), nếu không điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch thì sẽ tiến triển nhanh đến suy thận mạn.
- Vấn đề quan trọng còn lại là thái độ điều trị loại V: thường thì loại V sẽ phối hợp với loại III hoặc loại IV làm cho tiến triển đến suy thận nhanh hơn. Hầu hết các tác giả đồng ý điều trị loại V phụ thuộc vào việc nó phối hợp với loại III hay loại IV mà điều trị như với các loại này.
Trong các thử nghiệm gần đây, Cyclophosphamide phối hợp với corticoid cho kết quả tốt hơn và tỷ lệ tái phát thấp hơn khi dùng corticoid đơn thuần. Thường các tác giả thích dùng cyclophosphamide tiêm tĩnh mạch hơn đường uống vì độc tính của thuốc ít hơn (nguy cơ nhiễm trùng, suy buồng trứng, rụng tóc, viêm bàng quang xuất huyết). Nếu kéo dài điều trị thì sẽ làm cho tỷ lệ tái phát giảm đi.
Viện nghiên cứu sức khoẻ Hoa kỳ đề nghị dùng liều cao cyclophosphmide (0,5-1 g/m2) tiêm tĩnh mạch 1 lần mỗi tháng, trong vòng 6 tháng, sau đó 1 lần mỗi 3 tháng trong vòng 2 năm, phối hợp với methylprednisolone tĩnh mạch (1g/ ngày trong 3 ngày) lúc bắt đầu điều trị. Sau đó dùng đường uống với liều 0,5-1mg/kg/ngày. Phác đồ này đang được sử dụng rộng rãi trong điều trị viêm thận Lupus nặng.
Dù nhiều bệnh nhân đáp ứng tốt với phác đồ trên, nhưng cũng có một số bệnh nhân không đáp ứng hoặc một số bị tác dụng phụ của thuốc cho nên đã có một số tác giả nghiên cứu các phác đồ khác phối hợp hoặc thay thế.
Houssiau và cộng sự trong nghiên cứu 90 bệnh nhân ở nghiên cứu “Bệnh thận Lupus Châu Âu” đã so sánh liều cao cyclophosphamide tiêm tĩnh mạch mỗi tháng trong 6 tháng, sau đó mỗi 3 tháng với cách dùng azathioprin 6 liều cố định 500mg rồi liều thấp cyclophosphamide mỗi 2 tuần, sau đó lại dùng azathioprin. Sau một thời gian theo dõi trung bình 72 tháng, tác giả này thấy không có sự khác biệt giữa hai nhóm về biến chứng suy thận mạn hoặc thay đổi nồng độ creatinin máu. Tất cả những bệnh nhân của nghiên cứu này có viêm thận tăng sinh nhưng chỉ có 22% bị suy thận và 28% có hội chứng thận hư.
Mycophenolate Mofetil (MMF) là một tiền chất của Mycophenolic acid, chất này ức chế inosine Monophosphate Dehydrogenase. Enzyme này kiểm soát sự tổng hợp của Guanosine nucleotide là chất quan trọng trong tổng hợp AND của tế bào Lympho.
Dooley và cộng sự điều trị MMF liều trung bình 0,92 g/ngày ở 13 bệnh nhận bị viêm thận Lupus không đáp ứng với cyclophosphamide, 12 bệnh nhân trong số này thuộc nhóm IV. Kết quả thấy creatinin và protid máu giảm, chỉ có 1 bệnh nhân tăng creatinin máu trong quá trình điều trị. Hai bệnh nhân tăng protein niệu. Các tác dụng phụ được ghi nhận như sau:
- 1 bệnh nhân bị viêm tuỵ
- 1 nhiễm Herpes Simplex có giảm bạch cầu nặng
- 1 viêm phổi
- 2 giảm bạch cầu không triệu chứng
- 2 buồn nôn, nôn mửa.
Trong nghiên cứu của Chan và cộng sự ở Hồng kông, bệnh nhân được chia làm 2 nhóm: một nhóm dùng MMF 2g/ngày trong 6 tháng và 1 g/ngày trong 6 tháng tiếp theo. Hoặc uống cyclophosphamide 2,5mg/kg/ngày trong 6 tháng rồi azathioprin 2,5mg/kg/ ngày trong 6 tháng tiếp theo. Sau 1 năm, tất cả các bệnh nhân được dùng azathioprin liều thấp 1-1,5mg/ kg/ngày. Mặc dầu không thấy khác biệt về đáp ứng sớm ở 2 nhóm (lui bệnh hoàn toàn trong 81% bệnh nhân dùng MMF và 76% bệnh nhân dùng cyclophosphamide/azathioprin) nhưng theo dõi về sau thấy nhóm dùng MMF có tái phát sớm hơn, có lẽ liên quan đến liều lượng MMF được dùng. Nghiên cứu này cho thấy MMF có thể được dùng để khởi đầu và phối hợp với corticoid sẽ an toàn hơn liệu pháp sử dụng cyclophosphamide với azathioprin. Một số nghiên cứu khác ở Trung Quốc và Hoa kỳ, so sánh tác dụng của MMF với cyclophosphamide cho thấy MMF có hiệu quả hơn trong việc làm giảm protein niệu, giảm tiểu máu, nồng độ tự kháng thể trong máu, và sự lắng đọng miễn dịch ở cầu thận so với cyclophosphamide. Ginzler và cộng sự so sánh liệu pháp MMF 1-3g/ngày với cyclophosphamide tĩnh mạch (0,5-1g/m2) cho thấy 22,5% bệnh nhân dùng MMF lui bệnh hoàn toàn trong khi nhóm dùng cyclophosphamide chỉ có 5,8%. Tỷ lệ lui bệnh một phần là 29,6% đối với MMF và 24,6% đối với cyclophosphamide.
Năm 2005, Chan và cộng sự báo cáo kết quả theo dõi dài 63 tháng về sử dụng MMF trong điều trị tấn công và duy trì bệnh thận Lupus. 33 bệnh nhân Trung quốc được dùng MMF và 31 bệnh nhân khác dùng cyclophosphamide /azathioprin. NhómMMF ít bị biến chứng nhiễm trùng hơn, kết quả đánh giá chức năng thận không khác nhau ở 2 nhóm. Tổng cộng tỷ lệ các bệnh nhân bị tác dụng phụ và không hiệu quả ở nhóm cyclophosphamide là 20% trong khi nhóm MMF chỉ là 8%. Tỷ lệ nhiễm trùng ở nhóm cyclophosphamide cao hơn so với nhóm MMF.
Một số các nghiên cứu khác đã đánh giá hiệu quả của MMF trong điều trị duy trì bệnh thận Lupus. Contreras và cộng sự đã nghiên cứu điều trị duy trì với 3 phác đồ khác nhau: Cyclophosphamide tĩnh mạch, Azathioprin (1-3mg/kg/ngày) và MMF (0,5-3 g/ngày) đã đưa ra kết luận rằng tỷ lệ tử vong và tỷ lệ tái phát của nhóm MMF ít hơn hai nhóm kia.
Mặc dù vậy, sử dụng MMF trong điều trị vẫn có một số giới hạn sau:
- Về định nghĩa của lui bệnh: giảm tỷ protein/creatinin niệu dưới 3 nếu hội chứng thận hư, và giảm 50% giá trị protein niệu nếu bệnh nhân chưa đến hội chứng thận hư, thì nhóm MMF có vẻ không tốt bằng các liệu pháp khác.
- Nhiều bệnh nhân không đạt được lui bệnh hoàn toàn sau liều điều trị tấn công.
Ở Châu Âu đang tiến hành nghiên cứu so sánh giữa MMF và Azathioprin trong điều trị duy trì bệnh thận Lupus.
Mặc dù điều trị MMF trong bệnh lý này vẫn còn ít nghiên cứu, số lượng bệnh nhân không cao và thời gian theo dõi ngắn, nhưng MMF tỏ ra có hiệu quả trong cả điều trị tấn công và duy trì của bệnh thận Lupus. Các tác dụng độc tính của thuốc it hơn các phác đồ khác, tác dụng phụ thường gặp là rối loạn dạ dày ruột như buồn nôn, nôn mửa, đi chảy, các đợt nhiễm trùng nhẹ và hiếm hơn là giảm bạch cầu máu. Các vấn đề liên quan đến điều trị như: liều tối ưu, thời gian điều trị duy trì, tỷ lệ lui bệnh, thất bại, việc phối hợp với corticoid như thế nào, các tác dụng độc tính của thuốc về lâu dài, … đang được nghiên cứu.
Chiến lược điều trị mới cho bệnh thận Lupus có tăng sinh tế bào là phối hợp các thuốc ức chế miễn dịch: dùng cyclophosphamide liều thấp, các thuốc ức chế calcineurin (như cyclosporin hoặc tacrolimus), rituximab cũng đang được nghiên cứu. Nững thuốc ức chế miến dịch này đang được dùng thử nghiệm trong bệnh thận Lupus loại V. Hu và cộng sự đã dùng phối hợp cyclosporin A với corticoid trên 24 bệnh nhân loại V, cho thấy 52% bệnh nhân lui bệnh hoàn toàn (protein niệu dưới 0,4g/ngày, creatinin máu bình thường), 43% bệnh nhân lui bệnh một phần (giảm 50% lượng protein niệu). Sau khi điều trị cyclosporin A, có 1 bệnh nhân không đáp ứng và 1 bệnh nhân không theo dõi được.
Cysclosporin A được dùng khởi đầu với liều 5mg/kg/ngày trong 3 tháng sau đó giảm dần xuống 2mg/kg/ngày trong 6-36 tháng sau đó. Các bằng chứng cải thiện triệu chứng về lâm sàng và sinh thiết cho thấy thuốc này có tác dụng cả trong thể tăng sinh tế bào kể cả trường hợp bệnh nhân đề kháng với cycclophosphamide.
Tse và cộng sự đã nghiên cứu hiệu quả của Tacrolimus trên 6 bệnh nhân bệnh cầu thận màng do Lupus có protein niệu dai dẳng, theo dõi trong vòng 2 năm thì có 5 bệnh nhân cải thiện protein niệu trên 50%, 1 bệnh nhân có biểu hiện ngộ độc thuốc trên tiêu bản sinh thiết sau 10 tháng dùng tacrolimus. Tacrolimus có thể được xem là thuốc chọn lựa ở nhưng bệnh nhân Lupus đề kháng điều trị. Tuy nhiên cần có những nghiên cứu lớn hơn và dài ngày hơn để khẳng định điều này.
Moroni và cộng sự nghiên cứu hồi cứu cho thấy dùng Methylprednisolon và Chlorambucil luân phiên mỗi 6 tháng cũng làm ổn định việc lui bệnh và liệu pháp này tốt hơn dùng corticoid đơn độc trong việc dự phòng suy thận.
Ở những bệnh nhân bị bệnh cầu thận màng do Lupus, không có phối hợp của loại III và loại IV, thì điều trị với Azathioprin và corticoid sẽ có 67% bệnh nhân lui bệnh hoàn toàn, 22% bệnh nhân lui bệnh một phần và 11% đề kháng với điều trị.
Một nghiên cứu khác dùng MMF cho 13 bệnh nhân bệnh cầu thận màng do lupus trong 6 tháng, thì 77% lui bệnh hoàn toàn hoặc một phần.
Methylprednisolon và chlorambucil cũng được chỉ định điều trị trong các bệnh cầu thận màng khác không do Lupus.
Rituximab ức chế các tế bào B nhưng không ảnh hưởng đến các tương bào. Nhờ ức chế tế bào B nên Rituximab có thể ngăn cản tế bào tiết các tự kháng thể. Liều lượng của rituximab được đề nghị khá thay đổi, nhưng nhìn chung khoảng 375mg/m2 mỗi tuần chia 2-4 liều. Hàu hết các bệnh nhân sẽ ức chế hoàn toàn được tế bào B trong vòng 1-3 tháng. Các bệnh nhân này cũng có những cải thiện về mặt lâm sàng như hết đau khớp, giảm tràn dịch các màng, viêm mạch ở da, viêm ở các niêm mạc và các triệu chứng về thần kinh. Trên bệnh thận thì sự cải thiện ít hơn. Trong 45 bệnh nhân viêm thận Lupus loại III và IV, có 333 bệnh nhân đáp ứng với rituximab, hầu hết các bệnh nhân này được đánh giá đáp ứng thông qua triệu chứng của bệnh Lupus như creatinin máu và protein niệu. Đây là một kết quả khả quan, tuy nhiên vì khác nhau giữa bệnh cảnh lâm sàng, liều lượng thuốc, và phối hợp với corticoid và các thuốc ức chế miễn dịch khác nên việc đánh giá tác dụng của rituximab trong bệnh thận Lupus là rất khó.
Rituximab là một thuốc có hiệu quả trong việc giải quyết hầu hết các triệu chứng của Lupus và rất có ích trong ở những bệnh nhân dung nạp thuốc tốt. Tuy vậy, cần có những nghiên cứu sâu hơn để xác định về hiệu quả của rituximab dùng đơn độc hay phối hợp với thuốc khác, và phối hợp với thuốc nào thì tốt nhất.
Chiến lược điều trị mới gồm có: dùng các kháng thể đơn dòng của các dấu chỉ điểm tế bào B, epratuzumab, lọc huyết tương loại bỏ các kháng thể dsDNA gây bệnh, dùng abetimus, ức chế sự đồng kích thích tế bào T của tế bào B bằng abatacept, BG9588, IDEC-131, ức chế sự kích thích của tế bào B bằng belimumab. Các kết quả ban đầu rất hứa hẹn, tuy nhiên cần phải cos những nghiên cứu lớn hơn để có thể chấp nhận và áp dụng rộng rãi các thuốc này.
IX. KẾT LUẬN
Bệnh thận Lupus hiện vẫn là yếu tố chính gây tử vong cho bệnh nhân Lupus ban đỏ. Đánh giá và điều trị bệnh thận Lupus đã có những bước tiến bộ lớn trong vòng 5 năm qua. Phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới đã được cập nhật bởi Hội thận học Hoa kỳ 2003 và cho phép mô tả chính xác hơn hình ảnh tổn thương tế bào học của thận. Trong tương lai gần, việc quan trọng là xác định các phác đồ điều trị dựa trên các thuốc đã có và các thuốc mới để có thể đưa ra một phác đồ hiệu quả, nhanh chóng làm lui bệnh và ít độc tính. Các bệnh nhân Lupus ban đỏ cần phải được đánh giá tổn thương thận sớm bằng định lượng protein niệu thường xuyên.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Bhat P, Radhakrishnan J (2008). B lymphocytes and lupus nephritis: new insights into pathogenesis and targeted therapies. Kidney Int;3:261–8.
2. Churg J, Sobin LH (1982). Renal Disease: Classification and Atlas of Glomerular Disease, Tokyo, Igaku-Shoin.
3. Danchenko N, Satia JA, Anthony MS (2006). Epidemiology of systemic lupus erythematosus: a comparison of worldwide disease burden. Lupus;15:308–18.
4. Chan TM, Li FK, Tang CS,Wong RW, Fang GX, Ji YL, et al (2000). Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. Hong Kong- Guangzhou Nephrology Study Group. N Engl J Med;343:1156–62.
5. Chan TM, Tse KC, Tang CS, Mok MY, Li FK, Hong Kong Nephrology Study Group (2005). Long-term study of mycophenolate mofetil as continuous induction and maintenance treatment for diffuse proliferative lupus nephritis. J Am Soc Nephrol; 4:1076–84.
6. Dooley MA, Cosio FG, Nachman PH, Falkenhain ME, Hogan SL, Falk RJ, et al (1999). Mycophenolate mofetil therapy in lupus nephritis: clinical observations. J AmSoc Nephrol;10:833–9.
7. Molino C., Fabbian F., Longhini C (2009). Clinical approach to lupus nephritis: recent advances. European Journal of Internal Medicine 20, pp: 447–453.
8. Pirani CL, Olesnicky L (1982). Role of electronmicroscopy in the classification in the classification of lupus nephritis. Am J Kidney Dis; 2, pp:150–63.
9. Schwartz MM (2007). The pathology of lupus nephritis. Semin Nephrol;27:22–34.
10. Uthman I, Khamashta M (2006). Antiphospholipid syndrome and the kidneys. Semin. Arthritis Rheum;35:360–7.
