Trường Đại Học Y Dược Huế
Pathophysiology of hypertension in diabetic patient.
Hypertension is a common co-morbidity in diabetic patients. It substantially increases the risk of cardiovascular disease in this patient. The goal of treatment of hypertension in diabetic patients is to prevent the hypertension associated increase risk of cardiovascular disease death and disability.
Hypertension in diabetic patients has unique features such as increased salt sensibility , volume expansion, loss of nocturnal dipping of blood pressure and pulse, increased propensity to proteinuria, orthostatic hypotension and, isolated systolic hypertension .
Thus, the level of blood pressure and the diagnosis of hypertension should be based on multiple blood pressure measurements obtained in a standardized fashion on at least three occasion. Because of the tendency to orthostatic hypotension, standing blood pressure should be measured at each office visit. Furthermore, because of the increased blood pressure variability in these patients, ambulatory blood pressure measurements or home blood pressure monitoring may be very useful. The consensus blood pressure goal in diabetic patients with hypertension is less than 130/80 mmHg
Đái tháo đường (ĐTĐ) và Tăng huyết áp (THA) là 2 bệnh lý bên ngoài có vẻ khác biệt nhưng thực tế luôn xảy ra trên cùng bệnh nhân ĐTĐ, đặc biệt bệnh nhân ĐTĐ type 2. Trên lâm sàng khó phân biệt bệnh nguyên THA ở bệnh nhân ĐTĐ. Thật vậy, THA trong ĐTĐ type 2 thường là một trong những biểu hiện của hội chứng chuyển hóa liên quan kháng insulin và THA trong ĐTĐ type 1 liên quan đến bệnh thận ĐTĐ. Phối hợp THA và ĐTĐ làm gia tăng nguy cơ biến chứng và tử vong tim mạch ở quần thể bệnh nhân ĐTĐ.
Theo nghiên cứu Whitehall ở Anh theo dõi trong 10 năm, nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ có THA tăng gấp đôi bệnh nhân ĐTĐ không THA. THA ở bệnh nhân ĐTĐ tương đối đa dạng vì thế xác định thể THA cũng như chọn lựa thuốc cần theo dõi trước mắt cũng như về lâu dài.
Hiện vẫn chưa thống nhất về tiêu chí chẩn đoán THA ở bệnh nhân ĐTĐ.
Tiêu chí THA của WHO/ISH (2004) của người không ĐTĐ là ≥140/90 mmHg và khuyến cáo duy trì huyết áp bệnh nhân ĐTĐ dưới 130/90 mmHg.
Theo Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) năm 2009.
Xác định THA bệnh nhân ĐTĐ là > 130/80 mmHg.
Do tầm quan trọng của trị số HA đối với bệnh nhân ĐTĐ vì thế khi đánh giá THA ở bệnh nhân ĐTĐ cần tuân thủ theo một số quy định:
- Sử dụng máy huyết áp thuỷ ngân.
- Thực hiện đo HA ít nhất 2 lần.
- Bệnh nhân được nghỉ ngơi ít nhất 5 phút trước khi đo huyết áp.
- Đo huyết áp tư thế để phát hiện hạ huyết áp tư thế.
- Cần loại trừ THA phản ứng như THA do áo choàng trắng,do tác dụng của thuốc điều trị ĐTĐ (insulin, sulfonylurea), tai biến tim mạch, do stress…
- Nếu có điều kiện có thể theo dõi HA trong 24 giờ (Holter HA 24 giờ).
- Siêu âm doppler động mạch 2 chi dưới, động mạch thận, động mạch cảnh.
- Siêu âm tim (đánh giá phì đại thất trái, chức năng tâm trương…).
- Microalbumine niệu.
- Soi đáy mắt.
- Khám bàn chân.
- Đo chỉ số huyết áp tâm thu còn gọi chỉ số huyết áp cổ chân/cánh tay (ABI: Ankle Brachial Index).
So với bệnh nhân không ĐTĐ, THA ở bệnh nhân ĐTĐ các những đặc điểm bao gồm tăng nhạy cảm muối, mất đi khoảng trũng huyết áp và nhịp tim sinh lý về đêm, gia tăng thải protein niệu, hạ huyết áp tư thế và tăng huyết áp tâm thu đơn độc. Ví dụ liều thấp lợi tiểu được xem xét trong điều trị gia tăng thể tích máu trong khi ức chế enzyme chuyển hoặc ức chế thụ thể angiotensin sử dụng cho bệnh nhân có protein niệu.
Người không tăng huyết áp và phần lớn bệnh nhân tăng huyết áp có một sự thay đổi huyết áp và tần số tim trong 24 giờ qua khảo sát monitoring. Điển hình trị số huyết áp tăng cao nhất khi thức dậy và thấp nhất khi ngủ.
Khoảng trũng huyết áp khi trị số huyết áp giảm 10-15%. Bệnh nhân được gọi là mất khoảng trũng huyết áp khi trị số huyết áp ban đêm khi ngủ giảm dưới 10% so với trị số huyết áp ban ngày.
Hình 1. Biểu đồ giao động huyết áp sinh lý trong ngày qua khảo sát Holter 24 giờ
Hình 2. Mất đường biểu diễn huyết áp sinh lý về đêm (mất khoảng trũng huyết áp) trong bệnh nhân bệnh thận ĐTĐ
Bệnh nhân ĐTĐ và bệnh nhân có hội chứng chuyển hoá tim (cardiometabolic syndrome) có sự mất khoảng trũng huyết áp khi theo dõi monitoring trong 24 giờ.
Điều này hết sức quan trọng bệnh nhân này do gia tăng nguy cơ đột quỵ và nhồi máu cơ tim. Ngoài ra khi đo huyết áp lưu động ghi nhận phì đại thất trái và tăng thải protein niệu là biến chứng cơ quan đích đối với tăng huyết áp văn phòng (office blood pressure).
Khoảng 30% bệnh nhân nhồi máu cơ tim và 50% bệnh nhân đột quỵ xảy ra trong khoảng thời gian 6 giờ sáng đến 12 giờ trưa. Đây là một điều quan trong trong chiến lược chọn thuốc. Đặc biệt càng quan trọng cho bệnh nhân ĐTĐ tăng huyết áp buổi tối.
Rối loạn cân bằng muối và thể tích dịch ngoại bào là những hậu quả không đồng nhất của tăng HA ở người không và có tăng huyết áp. Tăng muối ăn không gây tăng huyết áp ở tất cả bệnh nhân THA và sự nhạy cảm đối với muối ăn cao nhất ở người già, đái tháo đường, béo phì, suy thận, giảm nồng độ renin và chủng tộc người Mỹ gốc Phi Châu. Thêm vào đó nhạy cảm muối ở người không tăng huyết áp thường phối hợp với tăng HA liên quan đến tuổi lớn hơn. Đây cũng là điều quan trọng khi theo dõi bệnh nhân ĐTĐ có THA, đặc biệt người lớn tuổi, bởi vì tần suất về ĐTĐ và nhạy cảm muối cũng tăng theo tuổi. Vì thế giảm luợng muối đưa vào thường đi kèm với giảm chế độ tiết thực khác như giảm chất béo, tăng lượng kali rất quan trọng trên đối tượng này.
Có minh chứng đáng ghi nhận THA ở bệnh nhân ĐTĐ type 1 là nguyên nhân hơn là hậu quả của bệnh lý thận và bệnh thận thường xảy ra trước THA. Tăng huyết áp thường xuyên ở bệnh nhân ĐTĐ type 1 thường là biểu hiện của bệnh thận ĐTĐ đước xác định bằng định lượng microalbumine niệu. Cả THA và bệnh thận tác động lẫn nhau. Trong ĐTĐ type 2 tình trạng xuất hiện micrialbumin niệu thường phối hợp với kháng insulin, nhạy cảm muối, mất khoảng trũng huyết áp về đêm và với các cấu thành của hội chứng chuyển hoá.
Tăng huyết áp tâm thu là yếu tố quan trọng trong tiến triển microalbumin niệu. Thêm vào đó có sự gia tăng minh chứng microalbumin niệu là thành phần của HCCH phối hợp với THA. Điều này quan trọng trong xem xét tác nhân dược lý trong điều trị THA ở bệnh nhân ĐTĐ chọn các thuốc làm giảm cả protein niệu lẫn hạ huyết áp như là nhóm ức chế enzyme chuyển, ức chế thụ thể angiotensin, liên quan đến giảm sự tiến triển bệnh thận ĐTĐ trên các bệnh nhân này. Các thuốc trên dường như cũng có cải thiện kháng insulin. Ngoài ra để hạ huyết áp nhằm kiểm soát bệnh thận ĐTĐ cần phối hợp nhiều thuốc. Ngoài ra các yếu tố nguy cơ khác cần kiểm soát như lipid máu, đường máu và thuốc lá.
Với sự tiến triển của XVĐM ở bệnh nhân ĐTĐ, tại các động mạch lớn mất dần tính đàn hồi và trở nên cứng và huyết áp tâm thu gia tăng một cách tương ứng do hệ thống thành động mạch không còn khả năng giãn ra khi lưu lượng máu gia tăng từ thất trái đưa đến tăng huyết áp tâm thu đơn độc, hiện tuợng thường gặp ở bệnh nhân ĐTĐ và xảy ra ngay cả bệnh nhân ĐTĐ còn trẻ. Thêm vào đó có sự liên quan giữa THA tâm thu với bệnh lý vi mạch và mạch máu lớn ở bệnh nhân ĐTĐ.
Lượng máu dự trữ phụ thuộc vào hệ thống tĩnh mạch trong khi đứng dậy sau thời gian nằm nghỉ bình thường làm giảm thể tích tống máu và huyết áp tâm thu đi kèm với phản xạ giao cảm gây gia tăng đề kháng hệ thống mạch máu, huyết áp tâm trương, tần số tim. Ở bệnh nhân ĐTĐ có bệnh lý thần kinh tự động, gia tăng lượng máu dự trữ tĩnh mạch và rối loạn sự nhạy cảm phản xạ áp lực có thể gây hạ huyết áp tư thế một cách tức thời hoặc trì hoãn vì thế gây giảm lưu lượng máu não gây choáng váng thoáng qua, mệt, loạng choạng và ngất.
Điều này rất quan trong nhằm nhận biết bệnh nhân ĐTĐ có THA vì liên quan đến nhiều chẩn đoán và ké hoạch điều trị. Ví dụ ngưng thuốc lợi tiểu và thuốc giãn mạch ngoại biên và bồi phụ thể tích trong hạ huyết áp tư thế mạn tính.
Tương tự ở bệnh nhân hạ huyết áp tư thế cường giao cảm biểu hiện với toát mồ hôi, hồi hộp khi sử dụng liều thấp clonidine có thể cần thiết để làm giảm đáp ứng giao cảm quá mức. Ngoài ra gia tăng xu hướng hạ huyết áp tư thế ở bệnh nhân ĐTĐ làm cho ức chế thụ thể alpha adrenegic ngoại biên giảm đáng kể và các tác nhân thứ hai cho các bệnh nhân này. Thêm vào đó liều thuốc hạ huyết áp phải cân nhắc liều luợng thận trọng ở bệnh nhân ĐTĐ có hạ huyết áp tư thế trong khi lại tăng HA khi nằm.
Sự liên quan giữa THA, béo phì, KI và ĐTĐ rất phức tạp. THA chiếm tỷ lệ cao ở người ĐTĐ hơn là người không ĐTĐ. Khi so sánh với tuổi, giới, chủng tộc, béo phì, hoạt động thể lực và tiền sử gia đình ghi nhận tần suất THA ở ĐTĐ type 2 tăng 2.5 lần so với người không ĐTĐ. Các lý do có thể làm gia tăng ưu thế để phát triển thành ĐTĐ ở người THA nguyên phát cũng đã được nghiên cứu. Chúng bao gồm rối loạn thành phần tổ chức cơ vân (nhiều mỡ và giảm các sợi cơ co nhạy cảm chậm với insulin), giảm lưu lượng máu đến tổ chức cơ là kết quả của sự phì đại mạch máu, thưa thớt mạch máu, co mạch và rối loạn đáp ứng điều hoà hậu thụ thể đối với Insulin.
Trong ĐTĐ type 1, tỷ lệ THA ít gặp trong những trường hợp không có bệnh thận ĐTĐ, HA thường bắt đầu tăng sau 3 năm xuất hiện microalbumin niệu. Trong nghiên cứu tăng HA ở bệnh nhân ĐTĐ với tham dự của 3068 bệnh nhân (UKPDS). Tỷ lệ tăng huyết áp phát hiện ở nhóm ĐTĐ mới phát hiện là 39%. Trong những bệnh nhân này THA thường phối hợp với các thành tố của hội chứng chuyển hoá như là béo phì, tăng TG, tăng Insulin. Tỷ lệ microalbumin niệu ở nhóm THA này là 24%. Các dấu chứng này là sự khác biệt về sinh lý bệnh THA giữa ĐTĐ type 1và type 2, trong đó THA của ĐTĐ type 2 liên quan chặt chẽ với các thành tố của hội chứng chuyển hoá tim (cardiometabolic syndrome).
Microalbumin niệu là dấu chứng lâm sàng đầu tiên của bệnh thận ĐTĐ. Đây không không những là yếu tố nguy cơ của bệnh thận ĐTĐ mà cũng là yếu tố nguy cơ về tỷ lệ tử vong và mắc bệnh về tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ và không ĐTĐ. Microalbumin niệu phản ảnh rối loạn chức năng tế bào nội mạc toàn thể trong đó bao gồm cả cầu thận. THA và bệnh thận ĐTĐ làm nặng nhau và góp phần tạo vòng xoắn tiến triển THA, bệnh thận và bệnh tim mạch. Nhiều yếu tố liên quan đến thận khác góp phần làm gia tăng phát triển THA và các biến chứng ở bệnh nhân ĐTĐ.
Bệnh nhân ĐTĐ có sự gia tăng thuộc tính ứ muối và gia tăng thể tích. Gia tăng nhạy cảm muối ở các bệnh nhân này liên quan nhiều cơ chế như là tái hấp thu muối tại thận do tăng đường máu ở ống lượn gần, tăng insulin máu và bất thường hệ thống Renin Angiotensine Aldosterone tại thận. Vì vậy hạn chế muối trong chế độ ăn của các bệnh nhân này rất quan trọng trong điều trị THA. KI và tăng Insulin máu làm gia tăng các hoạt động giao cảm, thường phối hợp với giữ muối thận và thuận lợi cho sự gia tăng đề kháng mạch máu.
Bình thường insulin có tác dụng gây giãn mạch và gia tăng lượng máu đến cơ thuận lợi cho sử dụng glucose. Tác dụng này qua trung gian một phần gia tăng sản xuất chất NO do insulin làm tăng hoạt động của NO synthase. Insulin thất bại trong việc đưa lượng máu đến cơ trong béo phì và trong ĐTĐ là kết quả của sự giảm khả năng kích thích NO.
Tăng Insulin và KI không nhất thiết dẫn đến THA. Thỗ dân Pima Indian có tần suất tỷ lệ béo phì KI và cường Insulin nhưng lại có tỷ lệ thấp về THA. Các ghi nhận này đã xác định sự liên quan giữa KI và THA rất phức tạp và còn tuỳ thuộc vào yếu tố chủng tộc và môi trường.
Béo phì, đặc biệt là béo phì dạng nam là nguy cơ của THA và ĐTĐ. Béo phì dạng nam, KI, THA và rối loạn lipid máu ĐTĐ là các thành phần của hội chứng chuyển hoá tim (cardiometabolic syndrome). Ngoài ra còn có các bất thường khác như là microalbumin niệu, tăng đông máu, rối loạn tiêu sợi huyết và tăng tình trạng viêm trong hội chứng này. Nhiều định nghỉa về hội chứng chuyển hoá gần đây của WHO và của NCEP-ATP III tại Mỹ. Hội chứng chuyển hoá tim là rối loạn thường gặp, tần suất tại Mỹ khi sử dụng tiêu chí NCEP là 22%. Tần suất của hội chứng này và của ĐTĐ type 2 gia tăng theo tuổi, béo phì và lối sống tĩnh tại.
Nguyên nhân của hội chứng chuyển hoá tim phức tạp bao gồm di truyền và các bất thường mắc phải. Béo dạng nam là yếu tố chính trong bệnh sinh của hội chứng này. Đó là đặc trưng bởi sự lắng đọng mỡ ở phần trên hoặc là trung tâm của cơ thể “ mỡ nội tạng”. Tế bào mỡ nội tạng thường hoạt hoá và kháng insulin nhiều hơn tế bào mỡ ngoại biên. Chúng phóng thích nhiều cytokine như là TNF anpha và IL-6 làm thúc đẩy phản ứng viêm, rối loạn lipid máu, THA, microalbumin niệu, bất thường về đông máu và rối loạn tiêu sợi huyết. Thoái biến mỡ ở mỡ bụng phóng thích Acid béo tự do là cơ chất tạo triglyceride ở gan. Hệ thống RAS cũng tăng hoạt trong tế bào mỡ trung tâm.
Ngoài ra các peptid dẫn xuất từ tế bào mỡ có vai trò trong hỗ trợ trong hội chứng chuyển hoá tim. Ví dụ: Nồng độ Leptin tăng cao ở người béo phì và nồng độ leptin này có thể kích thích hệ thống thần kinh giao cảm và có thể góp phần trong bệnh sinh tăng huyết áp phối hợp với béo phì. Chất Adiponetin có tác dụng kháng viêm và nồng độ chúng rất thấp trong các tình huống KI. Giảm nồng độ Adiponetin có thể rất quan trọng, vai trò của Adiponetin là thúc đẩy giãn mạch qua trung gian insulin và hoạt động vận chuyển glucose. Sau cùng nồng độ cao của Resitin (một chất peptid dẫn xuất tế bào mỡ) trong mỡ nội tạng phối hợp trong KI và béo phì. Chất peptid này có tác dụng ngược lại với chất Adiponectin làm ức chế tác dụng chuyển hoá Insulin.
Insulin và insulin like growth factor-1 (IGF-1) đầu có tác dụng trên trương lực thành mạch. Insulin được sản xuất từ tuyến tuỵ, IGF-1 là peptide tự tuyến và cận tuyến được sản xuất từ tế bào nội mạch và tế bào cơ trơn mạch máu theo sau kích thích của insulin, angiotensin II và stress. Ngoài ra số lượng thụ thể IGF-1 được trình diện ở tế bào cơ trơn thành mạch nhiều hơn số lượng thụ thể insulin.
IGF-1 có nhiều tác dụng quan trọng trên thành mạch bao gồm duy trì sự biệt hoá bình thường phenotype tế bào cơ trơn thành mạch, vận chuyển glucose, điều hoà trương lực mạch máu. Insulin và IGF-1 bình thường giảm hiện tượng co mạch/thuận lợi cho sự giãn mạch thông qua kích thích phụ thuộc PI3K (phosphatidylinositol 3 kinase) của NO synthase thành mạch và hoạt động của bơm Na-K-ATPase.
Trên mô hình thực nghiệm động vật béo phì, KI và THA có minh chứng kháng tín hiệu PI3K của insulin và IGF-1 đóng vai trò trong bệnh sinh của THA, rối loạn chức năng cơ tim và giảm vận chuyển glucose. Vì thế các rối loạn tim mạch và đáp ứng tín hiệu IGF-1 và insulin của tế bào cơ vân có thể giải thích sự kết hợp THA,KI và ĐTĐ type 2.
Insulin và IGF-1 bình thường gây giãn mạch, trong đó một phần làm giảm nồng độ calci nội bào tế bào cơ trơn và sự phosphoryl hoá chuỗi nhẹ myosin/nhạy cảm ion calci. Các tác dụng này bao gồm hoạt hoá cả NOS thành mạch và hoạt động bơm Na-K-ATPase.
Sau kích thích tiểu đơn vị beta của thụ thể insulin và thụ thể IGF-1 không những trở thành phosphoryl hoá trên các vị trí của tyrosine mà còn gây phosphoryl một số phân tử phụ như là cơ chất thụ thể insulin-1 (insulin receptor substrate-1), được sử dụng nối các vị trí quan trọng cho một số kinase và phosphatase.
Nhiều tác dụng chuyển hoá của Insulin và IGF-1 qua trung gian PI3K sau khi liên kết với IRS-1 thông qua điều hoà tiểu đơn vị (p85)SH2 của chúng. Mục tiêu quan trọng trong dòng thác tác dụng của PI3K kích thích bởi insulin/IGF-1 là serine-threonine kinase, Akt (protein kinase B).
Chất Akt tương tác thông qua phương diện nội tiết với các phospholipid tạo ra bởi PI3K. Phosphoryl hoá của Thr308 và Ser473 của Akt rất quan trọng cho hoạt động của chúng. Akt cũng bị liên quan với vận chuyển glucose điều hoà bởi IGF-1/insulin và các chức năng tế bào khác.
Một số nghiên cứu cho thấy vai trò của tín hiệu Akt trong điều hoà tác dụng mạch máu của IGF-1/Insulin. Ngoài ra người ta thấy rằng Angiotensin 2 ức chế tín hiệu IGF-1 thông qua con đường PI3K/Akt gây giảm hoạt hoá NOS/Na-K-ATPase trong tế bào cơ trơn thành mạch. Giãn mạch trong đáp ứng với tín hiệu insulin và IGF-1 bị phụ thuộc một phần vào tế bào nội mạch và sự sản xuất NO tế bào cơ trơn và giảm ion calci nội bào của tế bào cơ trơn thành mạch.
Chất NO/cGMP (cyclic guanosine monophosphate) gia tăng trong đáp ứng với kích thích của Insulin và IGF-1 gấy ức chế sự phosphoryl/hoạt hoá chuỗi nhẹ myosin bằng sự gia tăng hoạt động của Serin liên kết myosin/threonin specific photphatase (MBP). Tác dụng này của Insulin và IGF-1 vì thế cân bằng ngược với tăng calci nội bào và các tác dụng nhạy cảm chuỗi nhẹ Myosin với ion calci qua trung gian bởi chất co mạch như là Angiotensin 2.
Hình 3: Cơ chế Angiotensine II đối kháng với tác dụng giãn mạch của insulin/IGF-1
Trích dẫn: Samy I.McFarlane, Amal F. Farag, James R.Sowers (2005). Diabetes and Hypertension. Diabetes and cardiovascular disease. Second edition. Humana Press. 2005: 307-329
Các minh chứng đề nghị rằng chất Angiotensin 2 có thể đối kháng với tác dụng giãn mạch của Insulin/IGF-1 thông qua cơ chế tín hiệu Protein trọng lượng G phân tử nhỏ, gia tăng sự phosphoryl hoá và hoạt hoá chuỗi nhẹ myosin. Vì vậy có vẻ tác dụng đối kháng giữa Insulin/IGF-1 và Angiotensin 2 và các chất co mạch khác trong sự điều hoà của nhạy cảm ion calci chuỗi nhẹ/trương lực mạch máu. Sự thành lập các sản phẩm oxy phản ứng của tổ chức mạch máu có vẻ là cơ chế quan trọng bởi Agiotensine 2 ức chế các con đường tín hiệu chuyển hoá do insulin và IGF-1.
Insulin và IGF-1 cũng điều hoà trương lực mạch máu bằng sự gia tăng hoạt động bơm Na-K-ATPase trong tế bào cơ trơn mạch máu, hậu quả gia khuynh độ ion Natri qua màng làm luồng calci thoát ra qua trao đổi Na/Ca.
Ngoài ra Insulin/IGF-1 có thể gián tiếp tác động trực tiếp bơm Na-K-ATPase và MBP, trong tế bào cơ trơn mạch máu bằng sự kích thích NO/cGMP tế bào cơ trơn mạch máu.
Vì vậy trong các tình trạng kháng insulin bao gồm phối hợp với ĐTĐ type 2 có sự xuất hiện đề kháng mạch máu đối với tác dụng giãn mạch của Insulin và IGF-1. Có vẻ gia tăng tiết Angiotensin 2 và hậu quả của sự thành lập các sản phẩm oxygen phản ứng (ROS) trong mạch máu góp phần cho sự đề kháng này.
VII. KẾT LUẬN
THA ở bệnh nhân ĐTĐ thường gặp với bệnh nguyên đa dạng, nhiều yếu tố nguy cơ phối hợp. Tỷ lệ biến chứng và tử vong chủ yếu liên quan tim mạch. Song song với kiểm soát tốt đường huyết và hạn chế các yếu tố nguy cơ. Việc tiến hành điều trị cần tuân thủ nguyên tắc khi sử dụng phương pháp điều trị không dùng thuốc, chọn lựa thuốc hay phối hợp nhiều loại thuốc nhằm kiểm soát huyết áp dưới 130/80 mmHg.
1/ Norman M Kaplan, MD; Burton D Rose, MD; (2002), Who should be screened for renovascular or secondary hypertension, UpToDate (800) 998-6374.(781) 237-4788. pp 1-3.
2/ Linda Brooker, MSC (2004), “The updated WHO/ISH hypertension guidelins”, Medcape, no(471863), pp 1-5.
3/ Felicio, Ferreira, Plavnik, Moises, Kohlmann, Ribeiro, Zanella (2001), “Effect of blood glucose on left ventricular mass in patient with hypertension and type 2 diabetes mellitus”, Am-J-Hypertens, 13(11): 1149-54.
4/ Poirier, Bogaty, Garneau, Marois,Dumesnil (2001), “Diabetes dysfunction in normotensive men well-controlled typ 2 diabetes: Importance of maneuvers in echocardiography screening for preclinical diabetic”, Diabetes-Care, 24(1): 5-10.
5/ Marvin Moser (2004). Clinical Management of Hypertension.Seventh Edition.
6/ Norman M Kaplan.(2005) Hypertension and Diabetes.The Diabetes Mellitus Manual. Silvio Inzucchi. Mc Graw Hill. Sixth edition, pp 395-407.
7/ John Shin, Valerie Goldburt (2004). Antihypertensive Therapy. Therapy for diabetes mellitus and related disorders. Harold E. Lebovitz. American Diabetes Association. Fourth edition. pp 310-317.
8/ David M Safley (2003) Adjunctive pharmacotherapy. The Handbook of Diabetes Mellitus and Cardiovascular disease. Steven P Marso. Remedica. Pp 69-112
9/ Ehud Grossman, Franz H. Messerli (2008). Hypertension and Diabetes.cardiovascular diabetology. Karger. 82-106.
10/ Samy I.McFarlane, Amal F. Farag, James R.Sowers (2005). Diabetes and Hypertension. Diabetes and cardiovascular disease. Second edition. Humana Press. 2005: 307-329
11/ Eva Gerdts, Kristian Wachtell, Per Omvik (2007). Left atrial size and Risk of major cardiovascular events during antihypertensive treatment: Losartan Intervention for endpoint reduction in hypertension trial. Hypertension American Heart Assciation.49:311-316
12/Stanley S. Franklin (2007). Hypertension in the metabolic syndrome. Metabolic syndrome and cardiovascular disease. Informa Healthcare. pp 219-240.
13/ ADA (2009). Standards of Medical Care in Diabetes-2009. Diabetes Care, volume 32. January 2009. S13-50.
